2017-08-13
表观遗传学药物、免疫治疗:近期肿瘤学领域的“双星”
骨髓增生异常综合征(MDS)
两个表观遗传学药物联合使用:血液肿瘤“新玩法”
① 低甲基化药物(HMAs)可以提高高风险骨髓增生异常综合征(MDS)患者的生存率,现为研究低剂量地西他滨和阿扎胞苷对低风险MDS患者的安全性和有效性设计此试验;② 试验纳入113名在2012年11月到2016年2月间接受治疗的,中低风险MDS或MDS/骨髓增生性肿瘤(MPN)患者;③ 平均经过9个周期的治疗后,服用地西他滨和阿扎胞苷组的总体缓解率分别为70%和49%,细胞遗传学缓解率分别为61%和25%,6周死亡率为0;④ HMAs治疗低风险MDS或MDS/MPN是安全有效的。
骨髓增生异常综合征(MDS)
低风险疾病
低甲基化药物
神经母细胞瘤
表观遗传学药物+促分化诱导剂:治疗神经母细胞瘤
① 神经母细胞瘤(NBM)的预后多样,从自发性消退到致命性进展;② 高风险NBM接受清髓化疗和造血干细胞移植,后续辅助维甲酸分化治疗,预后差;③ 系统性联合DNA去甲基化药物5-Aza-脱氧胞苷(AZA)和维甲酸(RA)治疗,快速诱导HIF2α相关的缺氧样转录应答,后续神经元基因表达增加、细胞周期基因表达减少,抑制肿瘤生长,延长生存期;④ 高水平HIF2α,与神经元分化基因表达及预后正相关,与MYCN扩增负相关,HIF2α在NBM中发挥抑癌基因作用。
神经母细胞瘤
分化
维甲酸
5-Aza-dC
HIF2a
吲哚胺2
胶质母细胞瘤:上调IDO,作为一种适应性免疫耐受机制
① 吲哚胺2、3双加氧酶(IDO1)介导免疫抑制;② 采用手术切除GBM、肿瘤基因组图谱、T细胞与GBM共培养、移植GBM的免疫缺陷小鼠模型;③ 原位杂交法检出手术切除标本表达IDO1,GBM IDO1 mRNA水平与溶细胞性和调节性T细胞标志物基因表达正相关,IFN-γ相关T细胞介导的肿瘤内IDO1水平升高,GBM IDO1水平增加与浸润性T细胞正相关,预后差;④ 为提高T细胞介导的疗效,治疗过程中应联合共抑制T细胞介导的IDO1升高。
吲哚胺2
3双加氧酶
免疫治疗
免疫抑制
免疫检查点
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
CLL模型中TLR9激动剂的分子生物学效应
① 慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞的存活依赖于外部刺激,抗原受体和共刺激受体都能调节白血病细胞的存活和增值;② TLR9配体CpG能诱导所有分析样品中的NFKBIZ mRNA,通过意想不到的转录后机制,在一组选择病例中诱导IkappaBzeta蛋白表达;③ IkappaBzeta在维持CpG诱导的细胞存活和化学耐药性中有因果作用,CpG刺激可通过IkappaBzeta-阳性恶性肿瘤细胞释放免疫球蛋白分泌;④ IkappaBzeta可作为CLL中不同关键通路的标志物和效应分子。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
Toll样受体(TLR)
免疫球蛋白
chronic lymphocytic leukemia
IkappaBzeta
黑色素瘤
BTLA调控CTL细胞命运的分子机制
① 单细胞分析、反相蛋白分析、抗原特异性免疫模型、患者来源异种移植瘤模型,以自体肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)处理;② CD8+BTLA- TIL在体内不能控制肿瘤的生长,CD8+BTLA+ TIL及抗原特异性CD8+BTLA- T细胞疫苗应答缺陷;③ 杀伤肿瘤靶点及提高“连环杀伤”力之后,CD8+BTLA+ TIL改善生存;④ 通过提高IL-2分泌、TCR刺激后活化Src,Grb2介导共刺激功能;⑤ BTLA单一分子提供共刺激和共抑制信号,激活CD8+T细胞,延长生存期,发挥功能性回忆应答。
黑色素瘤
肿瘤浸润淋巴细胞
B和T淋巴细胞弱化因子
T细胞生存
肿瘤控制
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
复发难治性DLBCL:客观缓解率26%
① 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),一线治疗的5年生存率为60-70%,约50%患者治疗后复发;② 难治性DLBCL的定义为,化疗过程中即一线化疗超过4个周期、后线治疗超过2个周期,最佳疗效为疾病进展或稳定,可自体干细胞移植后12个月内复发;③ SCHOLAR-1研究回顾性汇总分析2项III期临床研究和2项观察性队列研究,总计636例符合标准;④ 疗效从挽救性治疗开始计算,客观缓解率为26%,完全缓解率为7%,中位生存期为6.3个月,20%患者生存超过2年。
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
化疗
耐药
侵袭性非霍奇金淋巴瘤
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