在肠道找到应对中风和衰老的惊喜答案!
郑乐民 2019-11-01
时长:19:09 字幕:刘婧 审校:蓝灿辉
TMAO之外,还有哪些菌群代谢物与心血管病有关?菌群影响线粒体功能?肠道是中风和衰老的突破口?
郑乐民
北京大学心血管研究所
北京大学心血管研究所副所长,教育部重点实验室主任助理。心血管代谢与蛋白质组学研究室主任,研究员,博士生导师;专业为病理生理学。主持国自然血管重大专项培育基金,国自然“优秀青年基金“,国家万人计划“青年拔尖人才”基金,国自然面上基金,北京市面上基金等多项基金,作为研究骨干参加精准医学重大项目与973项目。已发表SCI文章70多篇(http://www.researchgate.net/profile/Lemin_Zheng),SCI引用超过2200次,h-index指数22。
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本演讲由G30企业提供资助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
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图文实录

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我是来自于北京大学心血管所的郑乐民老师,希望今天的报告能给大家一些启迪,将来我们能有一些合作。我讲一讲肠道菌群对心血管领域的一些影响。 

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为什么我自己会做心血管领域?我是学化学出身的,也是一个标准的理工男。在我24岁的时候,把我自己扔到克利夫兰医院。当我去了以后,我才发现它在心血管领域是非常强的,它的心脏外科排名在过去十几年一直全美第一。

这个是Stanley Hazen,他当了美国医学院院士以后,我回去拜访他拍的这个合照。我说:“你坐着,我站着。”他说:“我们俩一起都站着,我们都没老,都站着。” 

我回北大医学部12年了,我们也在探讨说我们将来的研究方向是什么。对我来说,我觉得我最关心的还是心脑血管。

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而且我觉得Hazen在过去的十年当中对于肠道菌群与心血管的研究简直就是地震一样的。

大家可以看到,有一半的大夫说“make no sense(没感觉)”,他们不喜欢;有一半的大夫说“这个太好了”。就像有的大夫会说:“可以做肠道移植啊!我们可以做很多事情!”。而且很多的大夫都提到了这个反应,这个反应是非常强烈的。它直接把我们的关注带到了什么?带到了我们的饮食。

我们有Western Diet(西式饮食),有Chow Diet(制式饮食)。我们中国人吃素吃荤,我们的心血管疾病高发,所以我也开始关注这个领域。为什么呢?因为我自己就从化学到脂代谢,再到进入肠道菌群影响的脂代谢。

大家关注这几年的主刊,《新英格兰》、JAMA等一系列的主刊都讨论到了这个。大家如果现在打开电视,光是益生菌的广告每一个频道都有,也是铺天盖地的。所以对吃哪种益生菌,我也很谨慎,我甚至有的不太敢喝,为什么呢?因为我觉得这种特异性会随着疾病的发展越来越呈现在我们面前。

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大家看到这个复杂的图,这个图其实也不复杂,这个里面提到了几个大家争论的问题。

我父亲在两年前脑中风了,不过他还很幸运,在厦门中山医院救过来了,然后我又把他拉到北京开始恢复,现在已经可以重新打太极拳了。他每一天都在问我说:“我该不该吃鸡蛋?”

我有一次在饭桌上听到两个老外的教授在争论。一个老外说:“中风以后不要吃鸡蛋了,特别是不要吃蛋黄了。”一个教授说他必须吃。就在同一个饭桌上,所以我保持沉默。我们都在想,中风以后吃不吃鸡蛋?包括现在这个甜菜碱,包括提到的牛肉吃不吃?

Hazen实验室也提出来了,红肉应该减少。这至少对我来说,影响很大。以前我是每周必吃牛肉,现在跟我家里人说,应该每周改吃鸡肉。这里有个明星分子叫氧化三甲胺。我觉得Hazen他只是打开了一个窗口,让我们看到在心血管领域,在菌群领域其实特异性非常重要。

所以我们希望在将来10年,确实在这个领域我们能发现我们能够控制的代谢物。我们能够告诉大夫们“我们怎么做”,不用告诉大夫们“谁多谁少”。我希望告诉大夫们:“你的绝对含量这周超标了,你必须要减少牛肉的含量。”

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所以我们也在探讨说,我们怎么能够精准地测到人的代谢物。

很感谢这几年质谱的发展,我也是从克里夫兰医院的AB 3000(质谱仪)用到AB 4500,再用到AB 5500。现在我们有了全世界最先进的AB 6500 Plus,我们的检测灵敏度比以前多了10倍、100倍。

几年前,我们就开始对少批量病人的影像和代谢进行关联分析。我感觉是特别难的,第一个原因是你有基因组,有蛋白组,有代谢组;人的自身有一个代谢组,同时你又受到菌群的干扰。

所以我们希望看到有一些绝对定量的生物技术,能告诉我们,这个酸奶是好的,这个酸奶不好。或者说我们可以筛选出一些特殊食品,有一些病人发生了老年痴呆,我们就希望给他一些特殊食品,能够控制他身体里面的代谢含量。这个是我们希望看到的,而且是我们极力去做的。

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所以说呢,第一个我们考虑的是衰老。我们也是在去年发现了氧化三甲胺能够影响血管的衰老。这个对我们来说特别振奋。为什么呢?因为我们觉得肠道菌群会不会有一些成员能抑制氧化三甲胺。

我也收到了很多的Email,包括一个研究生,中科院的。他说:“老师,我有一个重要的发明,我能不能跟你合作?”我说:“you are welcome,如果你真的能通过吃进一个菌群来把氧化三甲胺压制,我们绝对能够合作在一起。”

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还有一个巨大的争论就是,胖的人会不会变得笨一点?我也很担心,我回国以后胖了15斤,我觉得我的烧烤可能吃得太多了,所以我不敢说谁胖了笨,我觉得这个有一点歧视。

但是呢,我们又从动物实验能够看到,如果给小鼠高脂饮食,它的认知确实发生障碍了。所以说呢,我们也在探讨什么样的饮食能够不让你变笨。我一个博士后跟我说,他说:“老师,高脂饮食会让LPS增高,这个已经有科学根据了。”

所以我们就发现了在衰老以及慢性炎症中,我们有好多可以做的研究。

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还有一点,大家看这个图,可以看到脑的毛细血管细胞和我们的主动脉毛细血管细胞是大不一样的。我们主动脉的外面是平滑肌细胞,但是脑的外周是Pericyte(周细胞)。

而且脑梗有两个现象:一个是脑缺血,一个是脑出血。而同样的一个酸奶,你就觉得它能同时保护脑出血和脑缺血吗?这是一个相反的过程。

我父亲好几次跟我说,他想按照电视的广告用酸奶。我跟他说:“我们得区分好你到底是脑出血还是脑缺血。”大部分遇到的是脑缺血,对于脑出血的病人,他服用酸奶的品种一定跟脑缺血不一样的。所以我说,这个是非常有意思的研究。

在过去两年,我自己也投入大量的精力,从事脑中风的研究。为什么呢?因为在克利夫兰医院,我没有见到这么多脑中风的病人。我很不幸也成为一个脑中风家族史的人员,我父亲、我父亲的亲哥哥、我的堂姐已经患脑中风,所以我也很关心我能不能不中风。

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去年,我们还有一个很重要的发现,就是氧化三甲胺能促进小鼠神经元的衰老和认知的障碍。这个文章去年也发在Aging Cell(《衰老细胞》杂志)上。

为什么也触发了我想做关于脑中风的研究?因为我们也发现了这样的现象:第一个老鼠给高脂,第二个呢,在高脂的基础上再给氧化三甲胺,这个老鼠明显地变笨了。而且这个实验重复效果非常好。

所以我们就想到了老年痴呆的血管通透性,包括肠的通透性,到认知障碍。我们能不能对这个认知障碍有一定认识?可能有一部分人了解痴呆,但是未必所有的人了解血管性痴呆,就是有一些痴呆是因为血管引起的,这一类的痴呆我觉得肠道菌群的影响是非常重要的。

所以我们也在探索这个潘多拉的盒子。我们觉得这个盒子好大,不是Hazen就能说完的。这也是我在不停地跟很多大夫探讨的原因。

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举一个简单例子,他们(Hazen团队)在去年就发表了一个重要的文章,除了TMAO之外,他们又发现了一个TMAO的前体——TML,而且发现这个TML前体可能跟TMAO有独立的风险因子。

这个确实让我们感觉振奋,我们也发现了在所有的代谢物中,含有三甲胺基团的代谢物确实不少。

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他们今年的这个研究发表在European Heart Journal(《欧洲心脏》杂志)上,确实引起我们的关注。

我们第一点想到,我们能不能再去中风人群里看一下这些东西?会不会引起我们的更多对中风的认识?我们在探索,我们用最新的生物学技术来探索。

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我们发现了肠道菌群可能会产生这个物质——TMAVA,这个物质跟TML有分不开的关系。而且我们发现了这条通路跟TMAO完全没有关系,这个确实让我们特别兴奋。

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我们给老鼠做了很多实验,包括抗生素的抑制、肠道的移植、甚至同笼实验,我们都发现了这个代谢物就是菌群产生的。

很有意思的是这个代谢物从哪来?第一反应这是药物带来的。

所以我的学生花了一年的时间排除。为什么呢?因为同样一个化合物也许它的一级质谱分子量是一样的,当你把它打碎了之后,你发现它的结构是不一样。

而且我们很惊奇地发现这个不是药物带来的,就是肠道菌群带来的。这个确实给我们带来了很大的鼓舞。

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我们做了一个实验,我们发现了这个化合物会明显地增加脂肪肝。这个确实非常exciting(兴奋),我们在一年前努力地投稿,但是呢,连under review(审稿中)的机会都没有。我们就想到,我们必须要找到这个代谢物作用的酶。

我们最后在肝脏里把这个酶找到了,我们发现我们的代谢物可能会影响到肉碱,然后我和我的研究生就开始了研究肉碱。

因为我觉得肉碱也是一个很大的family,对吧?你吃了牛肉,吃了猪肉,吃了鱼肉,你都会产生肉碱。这些肉碱在体内中,它的链长、链短,都会影响到线粒体的功能。我们才认识到肉碱有这么重要的作用。因为线粒体要发生β氧化,脂肪酸要进入线粒体,它巨大的作用是通过肉碱产生的。

所以我听了特别兴奋,为什么呢?我自己喜欢踢足球,但是回国以后,我就把这个运动放弃了。因为我发现前面那个前锋我怎么样跑,我都追不上他。因为我发现我开始自己aging(衰老)了,所以我开始降低运动量打网球。

我也觉得打网球特别累,最大的问题是我感觉到后半程我的线粒体好像跟不上了。我特别希望能找到一个菌群,它真能调动我的线粒体。

其实这是需要很严格地验证的,你给老鼠吃吃菌,它能引发线粒体的再工作。这个我听了特别兴奋,所以我跟了很多大夫聊。

最感兴趣的Data(数据)是我们今年正在Under review(审稿中),已经送审了。

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通过跟武汉、同济的汪道文老师合作,我们发现了在过去五年的随访数据中这个物质和心衰密切相关。这个真的是让我们感觉到我们会冲到一个高度。为什么呢?我们最关注的心梗和脑梗病症其实是中国人民的大问题。

所有的领导都在谈慢性病,除了癌症之外,它无外乎心梗、脑梗。然后有两种疾病会影响到,最后死亡都是由心梗和脑梗导致的,一个是内分泌,一个就是肾病。它们很多到最后造成了我们患脑梗和心梗,心梗经过漫长的时间,它们就引发了心衰,心衰的后果就跟癌症一样没办法治。

我们在这个研究中也发现了这个代谢物可能跟心衰有关。大家知道心衰的金标准叫NTproBNP(N末端B型利钠肽原),而且我们把CRP(超敏反应蛋白)和NTproBNP都排除了之后,我们还发现它是一个独立的风险因素。

这就可见将来这么多病人爆发,我们能否给他们做一些特殊的食品,我们觉得这特别重要。

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我们目前发现的这个TMAVA,我搜了一下PubMed,目前还没有一篇文章。我们也希望我们成为第一篇,目前还在修稿,今天拿出来跟大家分享。

我觉得这个领域真的非常大,特别是你看到跟TML的关系,而且它是独立于TMAO的。氧化三甲胺确实是一个明星分子,它确实打开了一个大门,而且拉进了一半大夫,还有一半大夫站在这个舞台的外面,将信将疑。特别是你如果把心梗的病人做粪便移植,他们更不敢相信了。

所以这个东西会不会有大发展?特别是益生菌对他们的作用。我觉得这个领域非常大。

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今年我们重要的工作,我们觉得讨论到菌群对于线粒体代谢的作用。大家知道线粒体就是我们的发动机啊。这个图我们还没有发表在任何杂志上,这次也是在“肠·道”上第一次跟大家见面,我觉得这个研究非常重要。

如果说我们的血管,我们的心脏线粒体不好好地工作,那带来的是很大的打击。所以说呢,线粒体和衰老以及心脏的功能,包括心脏的康复、脑的康复这个代谢的过程,我觉得这是一个巨大的市场,而且需要很大的能量来研究。

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我们也在探讨食品怎么吃,而且我故意地在减少食量,我的一个朋友看到了一篇文章,建议我饿一天吃一天,我真的做不到,太饿了。

如果让我一天像清朝那个时代的人员吃两顿饭,我还能坚持。让我吃一天饿一天,我觉得对我来说受不了。我开始饿了,我就开始晕了,我开车就有问题了。所以说,饮食应该怎么来调整,我觉得这是一个很重要的研究。

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我们开始呢,跟队列合作。过去两年我在做什么?在认真地和医院合作,我在认真地和两个大的临床中心在合作。

第一个是跟天坛医院的高精尖中心,我们在合作脑中风研究,我们来看12,000人,两百多家医院,他们的菌群代谢和脑中风复发以及功能恢复的关系。

我觉得太重要了,我觉得能回答我父亲提出的很多问题。现在呢,我觉得这个研究快要有结果了,这个是我们特别兴奋的一件事情。我觉得下一步研究,我要和菌群移植和益生菌的公司再好好做一个研究,看一看对脑中风的恢复。

第二个研究我觉得也特别有意义。跟武汉的同济医院心内科汪道文老师合作,我们认真地来看这1000个人心衰的过程和菌群的关系。当然我们还做不到粪便,但我们已经能通过血液代谢来看一看这些对于心脏的功能、线粒体是否存在着影响。

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所以我觉得这是一个很大的领域。我做的是什么呢?我做的是基础医学,我不懂营养学。我做了什么呢?我在跟体外诊断的公司合作,我们能来看一看能够给大夫提供什么。

我觉得它是一个环路,需要大夫、营养师和体外诊断公司一起结合起来。我们能不能把这些已经爆发脑梗的人员他的寿命、他的认知状态继续延长五年,这个是我们最希望的目标。所以我今天的报告到此结束。

谢谢大家!


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