微生态精准监测,如何找到关键指标?
薛正晟
时长:20:48 分会场:2019中国肠道大会 - 测序技术与应用大会
人体微生态监测要考虑的因素是非常多的,究竟哪些是与你所关注的靶点密切相关的指标?想大海捞针,得先一网打尽,所以要进行全微生物组关联分析,搜集非常多变量,再从这些变量里面逐步的找到你所关注的关键指标,这样就可以缩小范围,实现人体微生态精准监测。
薛正晟
上海派森诺生物科技股份有限公司 微生物事业部产品总监
图文实录

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感谢主持人,感谢热心肠研究院在中国肠道大会上给我们这样一个机会来展示。

首先我跟大家道个歉,本来这场报告应该是我们的首席科学家,也是上海交大农业与生物学院动科系的系主任孟和教授来给大家做这场报告的,但是很遗憾他最近身体有点不舒服,所以由我来代讲。

我本人也是从上海交通大学毕业的,在赵立平教授手下读的博士,应该说也是和肠道微生物有比较密切的渊源。赵老师这次在大会上做了非常精彩的两场演讲,相信大家也是有很大的收获。

我现在在上海派森诺工作,我们主要从事的就是基于高通量测序以及其他相关多组学的检测技术,来进行人体微生态方面的探索和监测工作。下面我来介绍一下我们所做的工作。

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首先大家已经很清楚地了解人体微生物组,我们称它为第二基因组,人体微生物不管是从数量上,还是从它对人体的功能性上,都有非常大的作用,这已经是共识。而且不管是在我们的体表,还是体内,从口腔到呼吸道,再到消化道,甚至到生殖道,都有大量的微生物定殖。

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关于人体微生物组现在也是已经有各种各样的计划,大型研究项目层出不穷。从美国的HMP,到美国国家微生物组计划(NMI),再到欧盟的MetaHIT计划,也包括我们国内的微生物组计划,比如赵立平教授这边在倡导的关于华人的微生物组计划,都是有一个宏大的愿景。

同时大家也一直在致力于提供一种统一的、能够标准化的方法,来进行微生物检测,这方面的技术也是一直在发展。

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关于对微生物,在认知上可能会存在一些误区,或者说一些不太统一的认识。

比如说,我们知道微生物可能有时候是把双刃剑。举个很简单的例子,我们通常认为大肠杆菌是“坏”的,是我们人体肠道中的条件致病菌。但也有一些大肠杆菌可能对我们好像没有什么太大的坏处,有些大肠杆菌菌株甚至可能对我们是益生菌。

所以,微生物实际上是没有绝对的好坏之分,具体还是要根据每个人特定的环境、特定的生长状态等等因素来调配,起到共生作用的这样一个体系。

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同时我们现在也知道,人体微生态实际上和我们的健康是息息相关的,影响到各个方面。

比如说一些代谢性疾病,像糖尿病、肥胖等,也包括结肠直肠癌,实际上都和微生物是有非常明确的关联,甚至微生物就是罪魁祸首。

当然还包括其他一些疾病,比如非酒精性脂肪肝等,刚才谷禾金总也提到一些自体免疫性疾病,实际上也是和微生物有非常密切的关系。

要研究微生物组和人体的共生关系对健康的影响,实际上你还得考虑其他一些因素,因为微生物会受到很多外界因素,以及人体自身的遗传特性的干扰,来相互作用影响人体健康。

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肠道微生物方面的研究现在已经非常非常多了,各种NCS文章也层出不穷。包括我的导师赵立平教授去年发表的这篇Science的文章,是一个非常漂亮的研究,通过宏基因组来做的一个肠道微生物组的研究。

我这边只是举几个案例,可以看到,不管是在国内还是国外,大家在这方面的研究也是逐步的一直在往深入去做,现在对于一个好文章或者说一个好研究的标准越来越高,期望也是越来越大。

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在这样一个非常出色的研究成果的基础之上,我们怎么样把肠道微生物组,包括人体微生态的这些研究成果转化成应用,实际上也是大家一直在思考的一个课题,很多大型综合性期刊也已经在这方面做过很多深入的探讨。

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我想其中的一个主要切入点,就是基于人体微生物组来进行精准医疗。

现在已经是进入了以微生物组为靶点的精准医疗时代了。奥巴马在位的时候就提出了一个精准医疗计划,后来又有更多学者来呼吁。实际上精准医疗一开始提出是关于人体肿瘤的检测,包括癌症的检测,但实际上现在已经完全扩展到了微生物组这样一个层面。

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我们可以看到,通过对微生物的检测,确实能够做到对人体健康管理的“量身定制”。

前面也提到,人体微生物实际上是受到很多因素的影响,你的遗传、性别、年龄,包括你的生活方式,甚至是你的出生分娩方式,实际上都会影响到和你共生的微生物,包括它们和人体自身共同组成的人体的健康状态。

这实际上已经是Gut上比较老的一个研究了,但我觉得这个思路很好。

你可以看到如果通过人体微生物组去开展健康管理和监测的话,实际上首先你要以人体微生物检测结果为基础,来选择个性化的治疗方案,然后再针对微生物去进行精准的个性化调节。

个性化的调节也有各种各样的方式,包括益生元、益生菌,也包括抗生素处理等等。在这个基础上,最后你还可以进行跟踪监测治疗效果,进行跟踪监测就意味着可能需要不断的取样和检测,只有这样才是所谓的伴随诊断,才能够知道你的人体微生态,微生物和人体共生的情况下到底是发生怎样的变化,是在变好,还是变坏,还是原封不动。

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那时我们也可以看到,对于人体微生态监测,实际上你要考虑的因素是非常多的。比如说你的饮食,你本身的机体情况,比如你可以通过各种多组学的方式去检测你的脑代谢组、肝脏的转录等等,也包括对于你的肠道微环境来进行一个检测。

所以通过这样的方式,就像昨天赵教授在开幕式演讲中提到的,我们可以搜集很多变量,从非常多的变量里面再去逐步的找到和我们研究靶点最密切相关的biomarker,这才是我们要的东西。

但是前提是你得去收集,这就好比大海捞针,你先一网打尽,再去找到具体相关的,到底哪些是凶手,或者哪些是比较好的有益微生物,或者是相关的一些代谢指标。

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我们说到高通量测序技术,实际上已经是有一个比较成熟的发展。那现在通过高通量测序技术,你可以来进行比较全面的微生态的检测。

高通量测序技术首先能帮助你从16S,从RNA来告诉你,哪些微生物在这个肠道或者在某个群落的环境里面;其次能够通过宏基因组或者宏转录组这样更加深入的方法,从功能的角度来给你更多解析,告诉你肠道微生物组或者整个人体共生微生态究竟能做些什么事情。

宏基因组更侧重的是来告诉你,这些微生物的工作职责是什么。但是不代表它真的会做这些事情,只是告诉你它有这样的功能。但是宏转录组通过RNA的转录表达,能够告诉你这些微生物正在进行的是什么样一个活动。所以这是不同层次的解析策略。

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同时我们也知道,二代的Illumina以及三代的Pacbio,现在已经是非常主打的高通量测序平台了。

我们派森诺生物是具备全平台的测序设备,从一代的桑格测序技术,到二代的Illumina超高通量的检测技术,再到三代的Pacbio的检测识别的方法,我们具备全平台测序设备。

Illumina的二代测序技术的特点就是超高通量,所以能够帮助我们来定量一些非常低丰度的,或者说比较稀少的微生物。因为我们知道微生物的组成大多数都是比较稀疏化的,有很多低丰度的物种。

Pacbio的三代的SMRT的测序方法,有非常长的超长读长,通过这样的测序技术,我们可以定位到具体基因的功能信息,这也是我们能够通过三代测序实现二代测序所不能达到的高分辨率和基因长度的全长的检测。

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除了高通量测序,我们还需要考虑其他的一些方面。这也是赵立平教授之前发的一篇综述。我们可以看到,对人体这样的一个共生体系来说,有些检测可能是需要侵入式的,也有一些非侵入式的样品留取方法,比较常见的一个是粪便,另一个是尿液。除此之外,我们也可以从血液中来收取人体本身的一些免疫指标,以及各种生理生化指标。

尿液通常是作为人体和微生物共代谢的一些代谢产物,可以进行更多的代谢组层面的检测。那它配合粪便来进行肠道微生物组,以及肠道微生物组产生的代谢物、毒素等等的检测,这样的多组学检测整合起来,你可以拿到一个非常全面的、整体的、多角度的评判结果。

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同时我们还需要考虑全微生物组关联分析。你既然有了那么全的一套指标来评价整个人体微生态和它共生的宿主之间的互作和健康的体系,那就要来考虑各种biomarker之间的互作关系,然后通过这样的互作关联性研究,最后找到重要的biomarker之间的一个模式。

这也是相当于大海捞针的过程,从数千数万甚至更大数量的变量当中,去找到最关键的你所关注的一些指标,通过这样的方法,就可以来缩小你的检测范围。

你具体做的是16S或者是宏基因组测序,可能你关注的这些biomarker的精度不一样。16S可能会到一些具体物种,宏基因组你就可以到基因的层面去解答一些问题了。

在这个基础上,你后续再进行无菌动物实验,或者再做2期的人群或者2期的临床,可以再拿到更加深入的验证数据,这是从关联走到因果的必备思想。

那具体的全微生物组关联的方法,我这边就不班门弄斧了。

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现在从人体微生态方面来说,已经形成了相关的产业链。国外有很多公司和机构在进行人体微生态产业化方面的布局,国内其实也已经形成了一个比较全面的产业化运作模式。

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从上游的基础研究,再到后期的临床应用,包括药物的研发等等,实际上应该都会有一个很大的市场空间。

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派森诺从2011年成立至今,8年多的历史,一直在进行的是基因测序方面的综合服务,包括临床检测方向和科研服务方向,都是和大家有很多可能的合作。

在这个基础上,也在进行下一代测序技术应用的转化,一些临床检测方面工作也在开展。

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另外,我们的独立第三方医学检验所在2016年获得了国家的审批,拿到了正式运营资质,也在开展基因体检方面的业务,具体情况欢迎大家到我们的展位上来了解。

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派森诺经过8年的积累,有非常多的成功案例可以展示给大家。这些案例从肠道微生态,到人体口腔、皮肤、生殖道微生态方面都有,欢迎大家扫描左侧下方的这个二维码,我们有一个合辑推荐给大家,里面有具体的研究方法和研究结果的解读。

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同时,除了高通量测序之外,我们也在积极的开展代谢组包括蛋白组测序的相关业务。同时能够把这些大数据都糅合在一起,进行多组学整合研究。进行一个比较完整的高质量的研究,无论是科学研究,还是临床检测,这些应该都是必备技能。同时我们也已经有非常成功的一些经验,来帮助到大家。

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那我再分享一个关于肠道方面我们的一个案例。

我们和中国农大的杨宁老师一起合作,2019年初在ISME Journal上发表了我们的研究成果。这个研究是关于鸡的肠道的多个位点的检测,包括十二指肠、空肠、回肠、盲肠,以及粪便的检测。我们对206头肉鸡做了肠道微生物的检测,同时也对它们的基因组做了重测序,然后进行了宿主基因组和多位点肠道微生物组的整合研究。

最后的结果看到了肠道微生物组对于鸡的脂肪堆积的具体作用,是不依赖于鸡本身的遗传调控的。整个研究结果应该还是做得非常的漂亮,最后在ISME Journal上发表。

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这是另外一个案例,2017年我们和河南农大的杜向党教授合作,进行了肺炎克雷伯氏菌的全基因组测序,四株肺炎克雷伯氏菌是高毒力、高耐药性的,最后结果是发现它们的毒力因子和耐药基因是分别在两个不同的质粒上。

这个研究是被柳叶刀的传染病子刊收录的,用到的就是二代的Illumina测序,再加上三代的Pacbio的测序,最后是拿到了一个基因组,包括它的质粒的完整信息。

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我们还有更多的研究大家可以扫码了解,包括一些研究思路的整理,最近也是结合现在的一些热点,然后进行了这样一个合辑推介。

我们要说的是,如果你要做一个研究思路,不管是横向还是纵向的,那可能都得联系上MWAS这样的权威生物组关联分析的解析思路。不管你是进行微生物组的16S还是宏基因组还是宏转录组的检测,样品要留好,样品的基本信息要收集好,这是一个基础。只有这样才能开展一个比较好的研究,拿到一个比较可靠的关联成果。

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最后我再简单的介绍一下我们的一个优势,就是我们有专家直接支持,并且会定期举办交流活动。孟和教授今天不在场,他是我们的首席科学家,也是我们的大股东。我们会和全球各地的一些研究机构包括科研院所,以及国内的一些课题组都是有广泛的交流活动,包括进行一些学术演讲,或培训班的形式,我们一直在做。

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同时,这次我们是在B2馆的E22展位,大家如果感兴趣,可以到我们展位上来考察一下。

我们展位上有孟和教授译著的《共生总基因组》,针对这次大会也会限时促销,这本书是以色列科学家罗森伯格主笔的,孟和教授把它翻译成了中文。大家如果感兴趣,可以来我们的展位进行更多的探讨。

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那前面讲的不管是人体微生物组还是微生态,实际上我们都是一个共生总体。致敬在座的各位共生总体,希望大家的菌群都能保持健康,大家都能保持长寿。

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最后,派森诺生物的口号是解析序列,诠释生命。我们希望通过比较个性化的服务,提供给大家科研服务和临床检测方面更好的体验。

谢谢大家!大家有需要,也可以扫描右侧的二维码来关注我们的微信公众号,谢谢!


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