编者按

在胰岛素诞生一百周年之际，Cell Metabolism 杂志特别邀请了 18 位研究人员和临床医生分享他们关于胰岛素的故事。这些学者的开创性工作提高了我们对胰岛素、胰岛生物学、胰岛素抵抗和糖尿病的认识。

今天，我们特别编译发表在 Cell Metabolism 的这篇题为“Voices: Insulin and beyond”的文章，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助

19 世纪早期出现了一系列种类繁多的类内分泌系统（endocrine-like systems），为 Minkowski 和 von Mehring 证明胰腺切除会导致高血糖铺平了道路。在腹部和其他部位植入胰腺成功地控制了血糖，并模仿了内源性内分泌型生物系统。在接下来的三十年里，欧洲和北美的研究小组已经基本可以从胰腺中纯化出生物活性肽。

Banting 和 Best 使用 Macleod 的配方和多伦多大学的仪器设备，生产了对动物有活性但不适合人类使用的提取物。后续，Macleod 实验室另一个由 Collip 领导的小组，首次成功大规模生产胰岛素，而且生产的这种胰岛素对高血糖症患者是安全的。他们与 Eli Lilly 制药公司合作，扩大生产规模，以满足世界各地的需求。当时，医学界迅速认为 1 型糖尿病是可以控制的，并可完全治愈的。

然而，在接下来的几十年里，糖尿病的研究者们慢慢意识到胰岛素替代疗法对许多胰岛素缺乏的 1 型糖尿病患者而言，不仅没有预防失明、肾衰竭的作用，还缩短了他们的寿命。50 年前和 25 年前在多伦多庆祝发现胰岛素的活动受到了影响，因为 1 型糖尿病的现有治疗方法未能阻止该疾病的肆虐。

今天，葡萄糖监测器、胰岛素注射泵、视网膜激光治疗以及其他疗法终于为病人提供了提供了一条通向健康长寿的途径。但讽刺的是: 肆虐的 COVID-19 疾病正在全世界范围内杀死病人和护理人员，使得胰岛素 100 周年纪念无法成为一个真正的庆祝活动。

让我们期待着在不久的将来有机会庆祝征服 COVID-19，这样我们就可以适当庆祝攻克1型糖尿病。

今年是胰岛素诞生的第 100 周年，它已经获得了许多“第一”：第一个分离出来的肽类激素，第一个被测序的蛋白质，还特地为此开发了一种免疫分析技术，该技术由用化学方式合成胰岛素，并用生物技术生产。

Banting、Best、Collip、McCloud，Sanger、Berson、Yallow 和 Genentech 都是科学界的伟人。但是我想赞美另一位英雄，他对胰岛素所做出的贡献可能不那么为人所知——Paul Lacy。Lacy 首创了一种可以从胰腺中获取可完整代谢的胰岛的方法，这项技术有助于增强对胰岛素分泌调节机制的理解，而且是临床胰岛移植的必要前提。

胰岛是一种内分泌微器官，主要由 β 细胞（～60%）、α 细胞（～20%）和 δ 细胞（～10%）组成，β 细胞在血糖升高时释放胰岛素。成千上万的胰岛散布在胰腺外分泌区。分离具有完整结构和代谢功能的胰岛并不容易，因为它们很小，并被充满消化酶的组织包围，手工显微分离大量的胰岛具有挑战性。

但是在 1967 年，Lacy（和 Kostianovsky）发表了一种用胶原酶获取高纯度、可完整代谢的胰岛的方法。这为胰岛移植治疗 1 型糖尿病奠定了基础。事实上，Lacy 证明移植胰岛可以恢复糖尿病大鼠的血糖，并参与了第一次（部分）成功的人胰岛移植。Lacy 的贡献是重要的，因为它既促进了糖尿病中胰岛研究，又支撑了人胰岛移植疗法。

1971 年，我的导师 Albert e. Renold（1923~1988）在瑞士弗里堡组织了一场研讨会，庆祝胰岛素的发现。当时我还是一位年轻的医学博士，并刚刚加入他在日内瓦的糖尿病研究所。

Renold 吸引了来自世界各地的科学家，尤其是许多客座教授。在弗里堡，我被介绍给 Donald F. Steiner（1930~2014），他在 1967 年发表了他关于胰岛素原的开创性发现。我强烈推荐他的精彩评论 Adventures with insulin in the islets of Langerhans（Steiner, D.F., 2011, J. Biol. Chem. 286, 17399–17401），该文描述了从人胰岛素瘤中分离出双链胰岛素蛋白的单链前体多肽。

目前，血浆胰岛素原升高反映了 T2D 的 β 细胞功能障碍，而 C 肽（连接胰岛素的 a 链和 b 链）甚至在胰岛素治疗过程中也能影响内源性 β 细胞功能。在 20 世纪 60 年代，早在胰岛素受体发现之前，Renold 就已经探究了胰岛素如何刺激脂肪组织中葡萄糖的摄取。

受到访问科学家 Jerold Grodsky 的启发，Renold 实验室开始研究胰岛素分泌，发现在大鼠胰腺灌片中，葡萄糖刺激胰岛素和胰岛素原的释放（Burr,I.M. et al., 1969, Lancet 294, 882–883）。Steiner 同年在大鼠胰岛上也获得了类似的结果。美国糖尿病协会的 Banting 奖于 1974 年授予 Renold，1976 年授予 Steiner。Renold 把他对糖尿病研究的热情传给了几代科学家。胰岛素分泌的秘密一直让我着迷到今天。

在我职业生涯的早期，发生了几件令人难忘的事情。第一件是历史学家 Michael Bliss 教授关于胰岛素发现的精彩演讲。他详述了引发第一次胰岛素临床试验的关键事件，并对 Banting、Best、Collip、McLeod 的工作进行了精彩总结，这让我对他们的研究产生的影响感到敬畏。

其次，我很幸运地与开发胰岛移植 Edmonton 方案的团队进行了互动，并目睹了仅仅几毫升胰岛素分泌细胞的注射就可以有效地改善葡萄糖稳态，几乎消除了注射胰岛素的需要。这使我更加确信，如果消除了慢性免疫抑制的需要，一种基于细胞的策略来恢复自动生成葡萄糖调节的胰岛素是非常有效的，甚至可能接近治愈。然而，它也指出需要确定一种不依赖器官捐献的可再生胰岛供应方式。

大约在那个时候，政府有远见地支持了一个全加拿大范围的干细胞网络，这个网络为我们许多人提供了资源，使我们能够着手从多能干细胞中产生胰岛细胞的研究。ViaCyte 和 BetaLogics Venture 是这一方法的早期先驱，他们为看似不可能完成的任务提供了令人信服的原理证明。现在随着越来越多的人加入到分化干细胞的临床试验中，这个领域似乎已经准备好为糖尿病提供一种细胞疗法。

在多伦多大学读研究生的第一天，我有幸与胰岛素的共同发现者 Charles Best 博士聊了一个小时。我们的谈话集中在胰岛素的临床应用和面临的挑战。七年后，我在 Vanderbilt 建立了我的实验室，目的是进一步了解胰岛素在体内的生理机制。

我们能够证明胰岛素分泌进入肝门静脉的途径对激素的生理作用至关重要。它允许胰岛素仅通过调节肝脏的葡萄糖输出来维持血糖在其设定点。正是由于 β 细胞对葡萄糖以及肝细胞对胰岛素极其敏感，而且进入肝脏的血浆中胰岛素水平是进入其他组织的水平的三倍，才使这种情况成为可能。这种胰岛素输送途径也解释了为什么肝脏和肌肉共同分担处理摄取的碳水化合物。

现在已经很清楚，胰岛素可以通过直接作用于肝细胞和间接作用于脂肪、脑和胰腺 α 细胞来调节肝脏的葡萄糖代谢。胰岛素进入肝门静脉的方式使得正常人可以剧烈调节肝脏的葡萄糖代谢。不过，在接受胰岛素治疗的糖尿病患者中，激素的间接作用更为重要。不幸的是，外周注射胰岛素导致动脉胰岛素水平过高（正常水平 2.5 倍），从而导致并发症。因此，需要新的方法以更生理的方式输送胰岛素。

在发现胰岛素后不久，很快就发现，体重较重的患者需要更多的胰岛素来调节血糖。胰岛素抵抗的概念最初是用来描述那些对激素不敏感的人，但更仔细的观察发现，所有患者在某种程度上都有反应。

Harold Himsworth 教授采用了一种巧妙的方法，明确地证明了患者之间在胰岛素敏感性方面的差异：通过静脉注射胰岛素和葡萄糖，葡萄糖反应的程度表明，年轻的糖尿病患者更加敏感。因此被分为“青少年”与“成人”两种类型，也就是现在的 1 型和 2 型。放射免疫分析的引入明确地证明了肥胖者的胰岛素反应更高，显示了相对的胰岛素抵抗。

关于 β 细胞功能障碍与胰岛素抵抗在该病发病机制中的相对重要性，目前仍存在很大争议。Ruben Andres（他总是没有得到应有的赞美）发明了正葡萄糖钳夹（euginous glucose clamp），它被视为第一个定量检测胰岛素敏感性的黄金标准。

我们小组引入数学模型来解释胰岛素抵抗与胰岛细胞反应的相对重要性，我们发现二者之间的关系是双曲线（敏感性×分泌=倾向指数），这证明了糖尿病的风险与胰岛 β 细胞在面对胰岛素抵抗时上调反应的相对能力有关。

目前已知，肝脏胰岛素清除受遗传和环境因素的调节。清除率低预示着 2 型糖尿病的发病风险高。在解释糖尿病的发病机制和病因学方面，关注胰岛素清除本身可能与胰岛素抵抗同样重要，甚至更为重要。

从胰岛素本身的发现到影响胰岛素分泌、胰岛素敏感性和胰岛素清除的过程，这是一个漫长而激动人心的故事，它将使我们在未来了解糖尿病的发病机制和治疗方案。

胰岛素作为研究工具使用始于 1921 年的发现，例如定义胰岛素敏感性和胰岛素抵抗型糖尿病。后者与脂肪团的增加有关，但直到 1993 年 Roger Unger 才表明长期脂肪暴露导致胰岛对葡萄糖的胰岛素反应降低。2型糖尿病患者肝脏脂肪过多已被证实，而且减肥可以逆转疾病。

随后，2006 年的双周期假说将这些观察结合起来。研究认为，长期摄入过量的热量会导致肝脏脂肪增加，肝脏胰岛素抵抗，肝脏脂肪过量输出到胰腺，从而损害胰岛素的分泌。该研究预测，2 型糖尿病患者减少摄入热量将使肝脏胰岛素敏感性、胰岛素分泌和葡萄糖控制恢复正常。太惊人了！

但是 Counterpoint 研究再次证明了这一点，随后的研究证实，只要避免体重反弹，非糖尿病状态就会持续下去。但是，已知导致 2 型糖尿病的 β 细胞死亡或凋亡又是怎么回事呢？

今天我们清楚地看到，在营养供应过剩的代谢压力下，细胞会发生可逆的去分化。最近的长期人体研究表明，在体重减轻后的缓解期间，功能性 β 细胞群从 2 型糖尿病早期的 50%左右恢复到完全正常，推翻了以前“终身监禁”的说法。2 型糖尿病缓解计划目前正在英国国民健康保险制度中推行。未来或许其将成功实现从实验室到临床的转化，又或者只是个健康假说。

第一批接受胰岛素治疗的患者的术前和术后最显著的变化是变得消瘦。胰岛素与脂肪生成的关系仍然困扰着我们。于是我加入了争论，试图阐明胰岛素如何调节肝脏脂肪变性。

我们很快了解到，胰岛素/受体复合物通过其受体与肝细胞质膜的对接后，在 CEACAM 的辅助下进入降解途径进行清除。在这个过程中，CEACAM1 从复合物中分离出来，并与脂肪酸合酶结合以抑制其活性，从而从头限制新的脂肪生成。

这些事件与胰岛素向门静脉脉动性释放交织在一起，导致生理性门静脉高胰岛素血症引起肝细胞 CEACAM1 和 FASN 的表达，而急性胰岛素脉冲引起 CEACAM1 磷酸化，这是介导胰岛素清除和抑制 FASN 活性所必需的。

近年来，随着肝骨质疏松症逐渐被认为是慢性肝病的发病机制之一，肝骨质疏松症与高胰岛素血症/胰岛素抵抗的关系受到了关注，而我们的研究结果有望推进这一争论。这一观察结果在 2005 年第一次发表在 Cell Metabolism 杂志上，成为这本杂志的第一篇论文。

需要继续探究的是：我们的工作是否能够引领我们找到平衡肝脏脂肪生成和糖异生的方法，以及我们是否能够将胰岛素抵抗定义为包括胰岛素无法抑制脂肪生成和肝脏糖异生。

几个世纪以来，轻度高血糖症一直是人类疾病的一部分，但在 1921 年发现胰岛素时，这些疾病还没有相应的治疗。在医学界，糖尿病基本等同于严重的胰岛素缺乏症。胰岛素替代疗法意味着患者预期寿命和生活质量的显著提高。

100 年后，糖尿病谱有所不同，约 90%的病例表现为“轻度”高血糖，常伴有超重、胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损、血脂异常、高凝血症和全身低度炎症，这些统称为2型糖尿病（T2D）。T2D 患者发生心脏、肾脏和神经损害的风险是很高的。

基于对 T2D 发病机理理解的进展，在 20 世纪 70 年代初就有一个理论基础来检测干预对所有可改变的危险因素的效果。在 Steno-2 试验中，高危 T2D 病例被纳入到针对不健康生活方式、高血糖、高血压、血脂异常、高凝血症和蛋白尿的强化或常规多因素治疗中，该试验为期 8 年。

在试验结束时，强化组的血管共病患病率为一半。在 21 年的随访中，集中治疗的患者平均增加了 7.9 年的寿命。在随后的临床试验中，取得了额外的健康成果，以行为和药物为基础的多管齐下的治疗方案现已成为改善 T2D 预后的个体化糖尿病护理国际准则的一部分。

1921 年，胰岛素的发现为研究运动在糖尿病治疗中的作用铺平了道路。不久之后，Hertzel、Adelaide 和 Lawrence 的经典实验表明，为了降低运动时的血糖水平，机体会在运动时释放胰岛素，而反过来，运动也可以极大地增强胰岛素的作用。

从那以后，有一千多篇论文详细地阐述了运动对胰岛素作用的具体影响，并得出结论：运动可提高胰岛素敏感性。

然而，在运动与胰岛素相互作用的漫长的研究历史中，尽管在早期就已经意识到了运动对 β 细胞的功能有益，但在很大程度上，β 细胞还是被忽视了。

早在 1919 年，Allen 等人就提出：“肌肉质量和活动的增加，是否会通过激素或其他物质，刺激胰腺，使其分泌增加，从而增加缺乏的胰腺因子？”

时至今日，我们知道了，作为对于运动的应答，骨骼肌会释放类似激素的物质——肌肉生长因子，作用于其他器官，来调节它们的功能，例如在小鼠上已经证明了，IL-6 可以调节骨骼肌、肠L细胞和胰岛之间的相互作用，以适应胰岛素需求的变化。

然而，关于“运动对 2 型糖尿病患者β细胞功能的影响”方面的研究依然很少，虽然在过去的 100 年里，我们对于“运动对胰岛素敏感性的影响”方面的知识不断进展，但运动在保护和恢复 β 细胞功能方面的作用，还有待阐明。

尽管肠促胰素效应——肠道的因子有助于降低餐后血糖水平的概念，比胰岛素存在的时间更长，但在大多数人的头脑中，它的重要性是模棱两可的。

然而，需要注意的是，在增加口服葡萄糖量（25~125 g）后，短时间内血糖的变化，几乎是相同的。对这一现象的解释是，尽管血糖没有变化，但胰岛素的分泌却增加了。

因此，肠促胰素效应是一种极其重要的生理机制，它使机体在碳水化合物摄入量增加的情况下，仍能保持血糖的稳定。胰岛素分泌的增加，是由于促胰岛素激素 GIP 和 GLP-1 的分泌，而这两者的分泌，取决于肠道对葡萄糖的吸收速率。

在最近的研究中，我们能够使用 GIP 和 GLP-1 受体拮抗剂，描绘出它们对胰岛素分泌的相对贡献，例如，口服 75 g 的葡萄糖后：葡萄糖贡献 26%，GLP-1 贡献 29%，GIP 贡献 45%。

单分子 GIP/GLP-1 共激动剂替西帕肽（tirzepatide），用于治疗 2 型糖尿病患者的 SURPASS 研究的结果表明，肠促胰岛素的作用，可能会更强大，因为 2 型糖尿病患者已经失去了大部分肠促胰岛素的作用。

在最近的研究报道中，替西帕肽（tirzepatide）治疗（15 mg，每周一次），可使多达 90%的患者的糖化血红蛋白水平降低至 7%以下，约一半患者的糖化血红蛋白水平可降低至 5.7%以下（正常水平），同时可使体重减轻约 10%。

肠促胰岛素可能最终并不能治疗 2 型糖尿病，但目前看起来，似乎有一定的希望。

近百年来，胰岛素治疗一直是 1 型糖尿病的主要治疗手段，以及晚期 2 型糖尿病的最后治疗手段。

1987 年，当 GLP-1 被分离出来并发现其能刺激胰岛素分泌时，谁能想到它会成为一类新型的降糖药物——GLP-1 受体激动剂的母体化合物？而在晚期 2 型糖尿病患者中，在控制血糖方面，GLP-1 受体激动剂至少与胰岛素一样有效。并且，不同 2 型糖尿病患者，对于胰岛素的需要量差异很大，需要单独测定，而所有的 GLP-1 受体激动剂，都已被批准以 1~2 种标准的剂量使用。

2 型糖尿病患者开始胰岛素治疗后，体重通常会增加，特别是那些基线血糖过高（并伴有糖尿）的患者。而 GLP-1 受体激动剂，则通过其对食欲和食物（能量）摄入的影响，来减轻体重，尽管减肥的程度因人而异。

任何胰岛素的过度注射——胰岛素浓度超过了胰岛素的瞬时需要量，都会引起低血糖的发作，而 GLP-1 受体激动剂，却不会引起低血糖。GLP-1 受体激动剂，而非胰岛素，已经被证明：它们可以预防心血管（如心肌梗死）和肾脏（如透析）等临床事件，特别适用于有此类并发症风险的患者。

虽然胰岛素对 1 型和 2 型糖尿病患者的并发症和寿命都有很大的影响，但我们现在又有了令人信服的新型注射药物。

作为一名内科医生，见证一名 1 型糖尿病患者，奇迹般地从高血糖、过度体重减轻和全身无力中迅速恢复，这是我职业生涯中最有价值的时刻之一。同样地，在胰岛素被发现后的 100 年里，它已经在全球拯救了数千万甚至更多的生命。

胰岛素作用研究的最初目标包括骨骼肌、肝脏和脂肪细胞，但这类研究逐渐发展到胰腺 β 细胞、大脑和血管，而最近的研究还包括巨噬细胞和肠道。人们期待，对各种器官的进一步研究，将最终揭开仍然笼罩在这些途径上的神秘面纱。

许多内分泌和神经系统，都参与了精湛的胰岛素-胰岛素受体（IR）系统的调控，比如，肠促胰岛素或脂联素-脂联素受体（AdipoR）就是这些系统中的一个例子。

从这个意义上来说，胰岛素可以被称为“激素的激素”，而胰岛素-IR 系统，被上游的神经网络和外周器官系统所调节，可以被比喻为“协奏者”，而不是“指挥者”，因为其作用是协调精细的机制，以维持稳态。

我认为，胰岛素研究的全部意义在于存在于多个器官的 IR。因为 IR 不仅是葡萄糖、脂肪酸、酮体、氨基酸等代谢调控的关键，而且还在介导复杂的器官间串扰中，起着中心作用。

毫无疑问，将来的胰岛素研究，将比过去 100 年中的研究，更硕果累累和令人兴奋，这些成果将为人类健康和疾病及其机制，提供宝贵的见解。

1975 年~1985 年，胰岛素及其作用的研究热火朝天。在这一时期，研究人员跨越了一大鸿沟：克服了测定胰岛素与其神秘膜受体的结合及其 cDNA 克隆的局限。在这个狂热的时期里，1978 年一个晴朗的下午，捷克布朗大学实验室的 Paul Pilch 举起了一张放射自显影图像，这张放射自显影图像是用亲和交联的方法，来识别胰岛素受体。

当时，我们高兴地欢呼雀跃，因为在一个完全清晰的背景下，出现了一条引人注目的黑暗带。在接下来的两年里，Joan Massague 和 Paul 以及我们团队的其他人，使用这项技术，正确地推导了胰岛素受体的异四聚体亚单位构型，并证明了胰岛素样生长因子 1 受体的类似结构。

1980 年，我们在 PNAS 的文章中，将两个受体亚单位分别记为 α 和 β，后来这两个亚单位的名称被保留了下来。这一令人振奋的发现，仍然能使 40 年前实验的所有参与者展露笑颜。作为一名科学家，这是多么的荣幸啊！

尽管许许多多的实验室取得了类似的成功，但将基础研究的发现转化为糖尿病临床的必要性，从未像现在这样迫切。在这项工作中，结合强大的技术，是我们现在的目标。

我们将 Corvera 实验室的技术，与捷克实验室以 CRISPR 为基础的方法相结合，产生大量的人类脂肪组织干细胞，从而进一步增强其治疗潜力。可能有一天，细胞疗法能治疗代谢性疾病。

在人源化小鼠中，我们最近发现，植入这种 CRISPR 增强的“过载”人类脂肪细胞，比未修饰的脂肪细胞，更能降低血糖。所以，作为一名科学家，这依然是一种荣幸！

当我们庆祝发现胰岛素一百周年的时候，我觉得我已经花了整整一百年的时间，试图弄清楚这种该死的激素是如何工作的（好吧，虽然我只有 40 岁）。

说真的，我们已经看到了惊人的进展，有许多突破和令人兴奋的发展，但也有一些健康领域略显坎坷。其中的许多进展对其他领域产生了重大影响，带来了新的癌症治疗方法，以及对免疫途径的机制见解。

然而，对于患有胰岛素抵抗，或希望使用胰岛素替代品的糖尿病患者来说，我们还没有看到多少希望。为什么？

也许是因为我们对胰岛素受体下游分子事件的理解，还不完全，即使在正常生理条件下也是如此。我们已经了解到，胰岛素参与多种途径，并影响许多细胞过程，从运输到控制代谢酶活性、基因表达、细胞生长、分化和死亡，每种作用都需要不同的信号组合。

这种复杂性可能是我们对葡萄糖和脂肪酸转运、糖原合成和分解、脂解和脂肪生成，如何在脂肪、肝脏和肌细胞中被调控认识，仍存在差距的原因。我们也不完全明白，胰岛素是如何调节 β 细胞或神经组织的，或者细胞环境或其他激素是如何影响胰岛素的作用的。

更为复杂的是冗余、备份系统和反馈回路，影响了我们在特定生理环境下剖析重要事物的能力。对于胰岛素是否直接或间接控制不同的组织和细胞类型，组织间如何相互交流，以及胰岛素降解在调节敏感性中的重要性，我们仍然感到困惑。

我想，关于胰岛素抵抗的分子基础仍然是个谜，也就不足为奇了。但也有好消息。至少在可预见的未来，我们当中好奇的人会有一些事情可以做！

胰岛素是一种罕见的分子，其周年纪念日在国际上享有盛誉，它继续挑战和启发着我们。我有幸参加了在耶路撒冷举行的 50 周年纪念活动，以及这次的 100 周年纪念活动，尽管因疫情原因在线上举行。

胰岛素的发现及其在百年中的影响，出现了许多重要的里程碑，包括：糖尿病的治疗；胰岛素结构、合成和分析的测定；胰岛素的生理学，包括受体相互作用；以及在热量使用和储存中生理和病理生理作用的测定。

到下一个周年纪念日，我们将根据当前的前沿科学领域，了解胰岛素在几个主要领域中的作用：

● 首先，对肥胖和相关疾病有更深入的了解，重点是大脑在肥胖发展中所起的作用。

● 其次，空腹胰岛素升高的机制，及其在糖尿病、癌症和脂肪肝发展中的后果。

● 第三，胰岛素抵抗的机制，以及判断这是有益的还是有害的。

胰岛素是一种罕见的，甚至可能是唯一的分子，它会在生命中的某个时刻，影响大多数人的健康和幸福，并与最常见的疾病有关，比如肥胖、心血管疾病、糖尿病、癌症、脂肪肝和多囊卵巢综合征。

我相信，胰岛素将继续启发和挑战我们。

1921 年，科学家发现了从动物胰腺中纯化胰岛素的方法，这改变了胰岛素依赖型糖尿病的进程。虽然这种治疗方法并不完美，但它却能给人以希望。

在此之前，因糖尿病处于昏迷状态或酮症酸中毒而性命垂危的儿童，通常被分为 50 人或 50 人以上的小组，集体滞留在医院病房中，在那里，悲伤的家庭成员只能等来不可避免的死亡。

1922 年 1 月，Leonard Thompson 的开创性疗法，为这种疾病进程的改变奠定了基础，而这种疗法已经持续了近 100 年。

事实上，在上个世纪，胰岛素治疗已经取得了巨大的进步，比如它的输送（硼硅酸盐玻璃注射器到泵、超细一次性注射器和气雾剂）、治疗形式（动物胰岛素到具有一系列药代动力学特性的人类胰岛素类似物）、包装（简单的小瓶到胰岛素笔、各种剂量的小瓶，以及能与云端沟通的智能胰岛素笔）等等。

尽管什么时候患上 1 型糖尿病都不是好时机，但如果注定要患上它的话，现在正是时候（因为现在有便捷的胰岛素了），而且对于许多（但不是所有）糖尿病患者来说，未来是充满希望的。

不幸的是，由于一系列的障碍（例如，胰岛素类似物的成本、保险、政府/公共卫生保健政策、教育空白、所谓的药房福利管理、零售加价、胰岛素稳定性/缺乏冷藏等），仍有太多的人还在遭受痛苦，甚至只能面临死亡，仍与 1921 年一样，无论是发展中国家还是发达国家，都有这样的患者。

让我们为所有需要帮助的人，对发明胰岛素替代品的梦想心存希冀。

作者｜Jesse Roth, Frances M Ashcroft, Claes B Wollheim, Timothy J Kieffer, Alan D Cherrington, Richard N Bergman, Roy Taylor, Sonia M Najjar, Oluf Pedersen, Helga Ellingsgaard, Jens Juul Holst, Michael A Nauck, Takashi Kadowaki, Michael P Czech, Silvia Corvera, Alan R Saltiel, Barbara E Corkey, Mark A Atkinson

编译｜Jack Chen，Jessica

审校｜617