颠覆!肠道寄生虫不一定有害?还可能是良药?
Catherine Offord 2022-07-19
蠕虫对人体免疫系统有何影响?又会如何影响菌群?

编者按:

自从人类存在以来,蠕虫就一直与人类共同进化。那么蠕虫对人体的免疫系统究竟会产生什么影响呢?又在肠道菌群-人体间的互作中扮演什么样的角色?

今天,我们共同关注蠕虫。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

     
肠道寄生虫

2020 年,Alex Loukas 故意让肠道蠕虫感染了自己。该过程非常简单:他用创可贴将美洲钩虫的几只幼虫轻轻地压到他的前臂上,然后等待这些微小的生物钻进去。

他说:“这个过程并不痛苦,确切地说,这些小家伙穿过你的皮肤时的刺痛感就像轻微的电击。不过它会让你痒好几天,然后就好了。”

在蠕虫到达肠道的过程中,一些人的胃部会产生不适。在肠道里,这些蠕虫能生长到 1 厘米长,但是许多人并不会察觉到他们被感染了。

Loukas 专注于研究美洲钩虫。在他的研究过程中,Loukas 提出了这样一种观点,即认为寄生于全球超 20 亿人的美洲钩虫和其他肠道蠕虫的感染并不总是有害的。

实际上,他认为,他所在的小组和其他人的工作表明,在可控范围下,经历低水平的蠕虫感染可能会有一些独特的好处,尤其是为了抵御所谓的西方疾病,如过敏、自身免疫性疾病以及其他各种与炎症有关的疾病。

作为一个提倡大家积极探索蠕虫感染对上述情况的潜在疗效的科研工作者,Loukas 意识到他必须亲自尝试一下。他回忆说:“比起我坐在那里告诉世界这有多伟大,我更应该亲身体验。”

蠕虫通常被称为免疫调节剂,因为其可以分泌和排泄大量影响宿主免疫系统活动的蛋白质和其他分子。

格拉斯哥大学的免疫学家、Loukas 的博士后导师 Rick Maizels 说:“自从人类存在以来,蠕虫就一直与人类共同进化。大约到一个世纪前,随着卫生和医疗保健的改善,才开始在世界各地的工业化国家消灭蠕虫感染。人类一生中的大部分时间都会与这些寄生虫相伴。它们一直在全世界范围内适应环境,学习如何在新环境中生活。”

这种密切的生物学关系构成了 Maizels 和其他人提出的论点的基础,即蠕虫在控制有害免疫反应方面起着至关重要的作用,在现代社会,蠕虫消失可能是自身免疫疾病和炎症疾病增加的原因之一。

这是一个有争议的理论,一些科学家对此持有异议。贝勒医学院寄生虫病专家 Peter Hotez 及其同事对观察到的相关性是否是因果关系提出了质疑,并指出有研究发现许多蠕虫会加剧甚至可能促进炎症。几年前, Hotez 甚至将蠕虫疗法称为“伪科学邪教疗法”。

Loukas、Maizels 和该领域的其他人也同意一些蠕虫感染可能是危险的并且需要进行及时的治疗,但他们认为,在某些情况下,更温和的物种对免疫系统的操纵可能能够控制对宿主有害的免疫反应。

此前,一些试图将这种思维方式转换为免疫相关疾病的疗法的尝试取得了成功。但后来的临床试验表明,蠕虫感染用于治疗克罗恩病、乳糜泻和哮喘等疾病的效果通常并不显著。

不过这种方法的支持者并不担心,他们现在正从另一个角度来看待这个问题:更加强调理解宿主-蠕虫相互作用的机制,并将蠕虫及其分泌的化合物视为潜在的治疗方法。

苏格兰斯特拉斯克莱德大学的免疫学家、蠕虫衍生分子治疗疾病专利发明家 William Harnett 说:“人们对试验结果感到失望。但我觉得人们仍然认为,有良好的免疫学理由支持我们继续探索使用蠕虫来治疗免疫系统疾病。”

     
让免疫系统处于可控状态

P’ng Loke 是加利福尼亚大学旧金山分校的一名博士后,在研究蠕虫感染的小鼠模型时,他遇到了他的第一个人类研究对象。

他的研究对象是一位 35 岁的男子。该男子在几年前被诊断出患有溃疡性结肠炎,但他采取了一种不同寻常的方法来解决自己的症状。在听说蠕虫可能具有抗炎作用的说法后,他去了泰国,收集并吞下了 1000 多个鞭虫卵。

Loukas 说,在患有严重炎症疾病的人群中,这种行为并非闻所未闻。

出乎意料的是,该名男子的溃疡性结肠炎似乎得到了缓解。因此,Loke 开始使用结肠镜检查和肠活检研究该男子。其中一些样本是在吞蠕虫卵之前收集的,而另一些则是在之后收集的。

现在在马里兰州国家过敏与传染病研究所工作的 Loke 说:“我们跟踪了他几年,以真正了解他肠道内发生的情况。”

研究人员发现,该男子的结肠在 2004 年感染蠕虫之前一直处于炎症状态,但在 2005 年时却显示出较少的损害,而且中性粒细胞数量也有所减少。这种转变发生了不止一次:2008 年,伴随着蠕虫卵减少,该男子的症状发生恶化。于是该男子再次感染了自己,这次是 2000 个卵,他的结肠在感染后也显示出同样的症状缓解。

通过进一步的分析,研究小组还发现,在 2008 年他吞下更多的蠕虫卵之前,他的肠道中充满了产生炎症性细胞因子 IL-17 的辅助 T 细胞,而现在他的肠道充满产生 IL-22 的辅助 T 细胞。IL-22 参与肠道壁的修复。因此,看起来蠕虫正在恢复肠道黏膜屏障。

从治疗学的角度来看,这种案例研究的价值是有限的。Loke 说:“它们只是案例报告,你无法知道它的适用范围能有多广。”但它们确实有助于研究人员汇总出蠕虫改变人类的生物学机制。

在过去的几十年里,Maizels 也一直在深入研究这些机制,并记录了蠕虫操纵和逃避宿主免疫的无数方式。他说:“在他看来,肠道蠕虫的本质——寄生动物决定了它们进入身体后要同化自己,将自己变成身体的一个正常部分。”

Maizels 研究的几种机制都是通过调节性T细胞(简称 Treg)进行的,这是一种特殊的免疫细胞,通常会抑制免疫反应。例如,人类研究发现,与无蠕虫感染对照相比,感染了美洲钩虫和其他蛔虫的人的血液中的 Treg 含量更高。

Maizels 和其他研究人员还报告说,蠕虫感染与 IgG4 的产生增加有关,IgG4 是 B 细胞释放的一种与抗炎途径相关的抗体。通过驱虫药物消除蠕虫感染的人体内的 IgG4 的水平通常会下降。

这些研究有助于为新的临床试验提供支持。去年,英国科学家报告了一项随机对照试验的结果,该试验将美洲钩虫感染作为复发性多发性硬化症的治疗方法。研究人员发现,正如预测的那样,蠕虫感染会提高人血液中的 Treg 水平。尽管没有显著统计学差异,但蠕虫感染者的复发率低于安慰剂组。

与此同时,Loukas 的团队一直在研究2型糖尿病中宿主-蠕虫的相互作用。今年早些时候,他和他的同事发表了来自喂养脂肪或含糖饮食的小鼠研究的数据: 感染了巴西日圆线虫的动物比未感染的对照组有更高水平的抗炎细胞因子(如 IL-4)并且免受类似糖尿病疾病的伤害。

现在 Loukas 和他的同事们正在进行一个随机对照试验,以评估肥胖和表现出胰岛素抵抗或有其他代谢综合征症状的人对钩虫感染的安全性和耐受性。

尽管取得了这些进展,但最近一些临床试验的结果并不是非常鼓舞人心。

例如,今年早些时候 Loukas 和他的同事发表的乳糜泻随机对照试验患者的研究结果表明,尽管有些蠕虫阳性患者的问卷显示出了更好的生活质量。但当人们摄入适量的蛋白质时,并没有观察到钩虫感染对麸质耐受性产生积极的影响。

由同一组人领导的一个较早、较小的试验表明,蠕虫感染对麸质耐受性有益,但这并非一项安慰剂对照试验。

Loke 谈到蠕虫疗法研究中的安慰剂效应时说:“我认为这确实很困难。在我们开始试验之前,我从未真正意识到安慰剂效应的强大。”

此外,他补充说:“蠕虫-宿主相互作用的复杂性使得很难知道一个负面的试验结果是否意味着蠕虫疗法是完全无效的,还是仅仅意味着该疗法只能帮助特定的患者亚群。”

解决这个难题的一个方法可能是了解更多关于免疫系统对蠕虫的反应变化的更多信息,这是 Loke 现在正在努力的事情。

     
利用蠕虫的分泌物

大约十年前,Loukas 着手确定究竟是犬钩虫的什么进入了宿主的肠道。Loukas 及其同事使用一些前沿的蛋白质鉴定技术来培养和分析犬钩虫的分泌物和排泄物,并鉴定出 了 100 多种不同的蛋白质。当他们使用近期更敏感的技术重新分析时,他们发现了 315 种不同的蛋白质。

破译这些蛋白质如何与哺乳动物免疫系统相互作用是一项艰巨的任务,一些研究小组决定专注于描述可能具有治疗特性的特定肽的形式和功能。Harnett 专注于研究 ES-62,这是一种由大鼠寄生虫 Acanthocheilonema viteae 分泌的糖蛋白,这种寄生虫通常存在于皮肤下方的深层组织,而不是肠道。

这种蛋白质的免疫调节部分由几个磷酸胆碱基团组成,该团队已经证明这些磷酸胆碱基团在体外和小鼠体内会影响的哺乳动物免疫细胞。

Harnett 解释说:“在分子生化水平上,它会干扰免疫系统细胞产生炎症反应的能力。” 这发生在相当多的细胞中,包括巨噬细胞、树突细胞和肥大细胞以及 B 细胞和 T 细胞,至少在某些情况下影响这些细胞表面的一种蛋白质— Toll 样受体受体4。

该研究小组一直在动物疾病模型中测试 ES-62。例如,该小组去年报告说,ES-62 延长了一些一直吃高热量食物的老鼠的寿命并改善了其健康。

Harnett 说:“我们从中得到了一些非常有趣的数据。”尽管雄性和雌性小鼠在接受蠕虫治疗后都表现出更好的健康状况,但只有雄性小鼠活得更长,具体原因并不完全清楚。

不过,研究结果并不完全尽如人意,几年前,研究人员报告说,ES-62 未能保护小鼠免受 1 型糖尿病、多发性硬化症和炎症性肠病(IBD)的影响。

其他研究小组则将重点放在啮齿类动物的肠道寄生虫——多形螺旋线虫分泌的化合物上。

一个研究小组最近发现,在体外,捣碎的多形螺旋线虫幼虫可以抑制各种免疫细胞的活性。研究人员使用包括热灭活和色谱法在内的一系列测定方法来鉴定混合物中的活性成分,最终从中挑选出了谷氨酸脱氢酶这种蛋白质。该蛋白质可能是捣碎的多形螺旋线虫幼虫某些作用的活性成分。

研究人员在他们的论文中报告说,用这种分子进行鼻内治疗可以抑制小鼠的过敏性气道炎症。未来该成分可能可以作为哮喘或相关疾病的抗炎疗法的基础。

其他的多形螺旋线虫分泌的肽包括 Hp-ARI,它模拟了哺乳动物蛋白 TGF-β 通过中和细胞因子 IL-33 和 Hp-TGM 来阻断某些炎症通路。

Maizels 和他的同事发现 Hp-ARI 激活了上调 Tregs 的通路。Maizels 说:“这已经变成了一个非常吸引人的故事。”他指出,这个蛋白质包含了一些神秘的结构,除了模拟 TGF-β,研究小组认为这些结构可能与确定 Hp-TGM 的去向有关。所以,它是有靶点也有路径的。

然而,Hp-TGM 的治疗潜力尚不清楚。去年,Maizels 和他的同事们报告说,当把它腹腔注射到老鼠体内时,它未能阻止多发性硬化症模型的严重炎症的发展。

Harnett 说:“研究人员将来很可能会发现更多有趣的蠕虫衍生化合物。你看到的任何寄生虫都会分泌许多抗炎分子。许多物种还没有被探究,所以可能有很多我们还没有遇到的宝藏。”

     
蠕虫-肠道菌群-宿主

尽管该领域的大多数研究人员一直专注于蠕虫与其宿主之间的直接相互作用,但一些研究人员则选择了另一个维度,即关注蠕虫及与其同处一个空间的数万亿个细菌的关系。肠道菌群可能是蠕虫与其宿主关系中的重要组成部分。

澳大利亚莫纳什大学的肠道免疫学家 Nicola Harris 多年来一直在研究蠕虫-肠道菌群-宿主三者之间的关系。她的部分工作研究了蠕虫对肠道菌群的反应。

Harris 团队的一些最新小鼠实验数据表明,至少有一些蠕虫物种是在周围没有任何细菌的情况下会快乐得多。

另一方面涉及肠道菌群在介导蠕虫-宿主相互作用中的作用,这与蠕虫感染的治疗效果特别相关。事实上,几个小组的研究工作表明,肠道菌群似乎是蠕虫感染的一些有益后果所必需的。

例如,在一项研究中,Harris、Maizels 及其同事报告说,在被感染呼吸道病毒之前接种多形螺旋线虫的小鼠通常比没有接种的小鼠表现出更少的肺部炎症,但当用无菌小鼠重复实验时,这种保护作用消失了。

蠕虫可能通过肠道菌群作用于宿主的方式之一是改变肠道菌群的组成。这种机制的间接证据来自对人类的观察,受蠕虫感染的人与未感染的人具有不同的肠道菌群。

例如,当 Loke 几年前在他原籍马来西亚工作时,他发现鞭虫的感染与肠道中更多的细菌系统发育多样性有关。

 Loke 说:“结果很有趣,因为寄生虫感染,至少是有害的寄生虫感染,通常与较低的细菌多样性有关。在肠道菌群研究中,人们普遍认为多样性越多越好。”他和同事现在正在使用宏基因组学和宏转录组学技术来进一步表征蠕虫感染者的微生物组。

潜在因果关系的证据来自动物和人类的实验工作。例如,Harris 的研究小组发现,感染多形螺旋线虫等蠕虫可以完全重塑小鼠的肠道菌群。

在几年前对乳糜泻患者进行的一项临床试验中,Loukas 及其同事研究发现,实验性感染美洲钩虫导致人体肠道中可检测到的细菌种类数量略有增加,尽管群落结构和细菌多样性似乎大体上没有改变,但差异具有统计学意义。 

Loke 的研究小组目前正在研究:当感染蠕虫的人服用驱虫药物时,肠道菌群组成会发生什么变化。

蠕虫感染也可能有利于特定类型细菌的生长,并且促进与疾病存相关的特定肠道环境。

例如,在 2016 年,Loke 及其同事报告说,在遗传上易患克罗恩病的小鼠如果感染了鼠鞭毛虫,则其发生肠道炎症的风险会变低,并且这种保护作用是通过肠道菌群发生的:蠕虫感染有利于梭状芽胞杆菌目中的细菌生长,炎性细菌拟杆菌则减少。

包括 Harris 在内的研究人员认为,这种微生物组的参与不仅有助于解释蠕虫感染对健康的潜在益处,还有助于解释蠕虫衍生分子的影响。

她强调了 Harnett 小组 2019 年的一项研究,该研究报告 ES-62 可以保护小鼠免受类风湿性关节炎的侵害,这是一种逐渐导致骨侵蚀的自身免疫性疾病。以前有报道表明该疾病与肠道菌群破坏有关。

通过检测肠道菌群的组成,研究人员还发现 ES-62 治疗促进了某些产生丁酸盐的梭菌属细菌的生长,丁酸盐是一种可以促进骨形成并防止骨质流失的代谢物。

不过该研究无法确定因果关系,但 Harris 发表在《Nature》的观点文章中提出了一个问题:肠道寄生虫(如蠕虫)和肠道菌群之间的相互作用是否是使不平衡的菌群正常化和预防关节炎的关键?

她说:“相关机制可能是双向的——在某些情况下,宿主对蠕虫的免疫反应可能会改变肠道菌群;在其他情况下,蠕虫分泌的分子可能会直接改变肠道菌群的组成,进而影响宿主。”

Harnett 说他的小组正在进一步研究这个话题,并补充说肠道菌群效应可能有助于解释为什么 ES-62 没有被证明对 1 型糖尿病等某些疾病是非常有效的。 Loke 指出,人与人之间的肠道菌群是有差异,在试图确定谁可能从特定的蠕虫或蠕虫衍生疗法中受益时应该考虑到这一点。

越来越多的人认识到微生物参与蠕虫与宿主间的相互作用,这提醒我们身体生物群落的复杂性,以及在蠕虫或其衍生物被广泛用作治疗工具之前还有很多需要学习的东西。

例如,最近发现蠕虫在细胞外囊泡内分泌一些蛋白质被宿主细胞大量吸收,这代表了蠕虫和宿主之间一种新的沟通方式。

Loukas 还强调了他所说的关于蠕虫对宿主大脑化学物质影响的有趣发现,其中一些小型研究将蠕虫感染与小鼠的 5-羟色胺水平联系起来。Loukas:“很可能是蠕虫操纵大脑化学物质,使人有更大的幸福感。这可能是一种进化策略:蠕虫希望你感觉良好,这样你的生活就不会受到影响,你就可以将感染传送给他人。”

Loukas 推测,这种现象甚至可以提供一个可能的解释(除了安慰剂效应),无论他们的疾病在临床上是否有所改善,为什么许多人说感染后感觉好多了。

那么 Loukas 呢?他会杀死他的寄生虫吗?他说:“不!我现在五十多岁了,感觉我的关节开始有点关节炎,我想知道这些蠕虫是否会做点什么。”他承认这只是一个轶事,不是一个科学见解。不过他说,他觉得他的关节感觉稍微好一点了。他不知道是不是因为虫子,但他不会马上摆脱它们。

原文链接:

https://www.the-scientist.com/features/return-of-the-worms-69427

作者|Catherine Offord

编译|杨明兰

审校|617

编辑|豫小鱼

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