文 | 李丹宜 蒋刘一琦 王欣 热心肠先生
生活在人体肠道内数以万亿计的微生物被统称为肠道微生物群（Gut Microbiota），俗称肠道菌群。它们和人体有着密不可分的互利共生关系，影响着每个人的健康。
近15年来，肠道菌群一直备受产学研领域青睐，科学研究、临床和产业转化的进展层出不穷。在这其中，益生菌的研究和转化更是热点，不断取得研究成果但也伴随着诸多争议。
近日，饶毅教授针对益生菌的评论，《知识分子》基于此对肠道菌群进行的报道，又一次将肠道菌群、益生菌推至台前。
根据热心肠团队对肠道菌群和益生菌领域的持续追踪和观察，尤其是审视近年来相关领域的科学研究积累，我们发出如下10个观点，并在简要阐述观点后推荐一些值得阅读的文章，供领域内的专业人士参考。
希望我们的观点能让更多人理性、全面地看待肠道菌群和益生菌的产学研动态，促进领域的健康发展。
需要特别说明的是：
① 列示的观点及相关内容只代表热心肠团队自身的认识，受限于知识面和能力，会存在不足甚至谬误，欢迎大家拍砖。
② 热心肠团队所在机构为“北京热心肠生物技术研究院有限公司”，是商业化公司。商业活动包括与肠道菌群和益生菌领域的公司合作并收取费用，也包括对相关项目进行投资，因此会存在利益冲突。请大家注意理解和甄别，也同样欢迎拍砖。
本文篇幅较长，为便于阅读和理解，文中所提10个观点如下：
1
肠道菌群研究热潮仍在延续，高水平论文持续发表，领域快速发展。
2
肠道菌群研究仍处于早期阶段，前景广阔但也前路漫漫。
3
肠道菌群对人体健康有不可忽视的关键性作用。
4
肠道菌群的转化应用备受关注，在不同层面均有探索和突破。
5
益生菌是重要且有效的干预手段之一，科学循证是根本所在。
6
大部分益生菌不是药，在中国获批的31个药是“真药”。
7
肠道菌群和益生菌领域存在诸多乱象，专业主义是“解药”。
8
科学共同体和行业正在建立有效的自律自净机制。
9
批评、质疑有助于肠道菌群和益生菌领域发展，切不可轻易全盘否定。
10
持续看好肠道菌群和益生菌领域的未来发展。
近十几年来，尤其在2010年以后，肠道菌群研究高速发展，是最受关注也是产出最多的生命科学研究领域之一。搜索Pubmed可见，肠道菌群相关研究文献快速增长，近年年增长率稳定在25%~30%。
PubMed 收录肠道菌群相关文献情况
检索词 (microbiome OR microbiota) AND (gut OR intestinal)，检索日期2022年7月28日
其中，高水平研究论文也在持续发表。以《热心肠日报》收录的发表在Nature、Science、Cell、NEJM、Lancet、JAMA的研究论文为例，2019、2020、2021年分别有47、50和44篇，多角度阐述了肠道菌群/人体微生物与免疫、肿瘤、代谢、神经等众多交叉领域的突破性进展。
图片来源：《2022全球益生菌产学研发展动向白皮书》
肠道菌群已经走入生命科学研究的舞台中央，对它的深入了解以及充分积累的研究方法，也为益生菌研究赋予了新的能量。
《2022全球益生菌产学研发展动向白皮书》显示，近5年相关研究稳步增长，2020年和2021年更是突破5000篇。2021年，影响因子大于10的益生菌论文共有292篇，其中不乏深入揭示作用机制的文章。
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《热心肠日报》2021-2022榜单 | 年度130篇肠道研究论文
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更多相关领域的进展，请关注《热心肠日报》：
在《关于肠道菌群研究的7大事实和5大倡议》一文中，我们明确提出“肠道菌群研究仍处于早期阶段”。
毋庸置疑，对肠道菌群的探索为揭示生命的奥秘和解析疾病的机制，提供了一个全新的视角，目前取得的研究成果也为改善人体健康提供了更多可能性。但由于肠道菌群的个体性和复杂性，当下我们的了解可能仍然只是冰山一角，这个领域与其他许多新兴学科一样，还存在很多局限、未知、争议和挑战。
在健康菌群定义、疾病标志菌、关键物种/菌株或分子、非细菌微生物的作用和机制研究、人体临床验证、安全性评估、个体化施治和施用等方面，都还有很多需要深究的问题。我们甚至还需要对一些试验和数据分析方法进行标准化，以方便不同国家、不同领域的科学家在相同或相似的“语境”里对话。
在针对肠道菌群的干预方法研究和实践中，基于体外、动物模型的发现和成果，如何实现临床转化？为何有些干预方法在不同研究存在差异性，甚至矛盾的研究结果？如何对高度个体化的肠道菌群精准干预？类似这些问题都还需要科学家、医学界和产业界的专业人士持之以恒地付出艰辛努力。
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16位专家9000字专访：菌群干预到底该怎么搞，行业何去何从？
Nature Reviews：基于肠道菌群的疾病标志物（综述）
在全球科研工作者的共同努力之下，肠道菌群研究已经取得不少阶段性成果和共识。可以明确的是，肠道菌群与人体健康密切相关，可在一定程度上反映宿主的健康和生理状态，通过微生物的胞内胞外成分、代谢产物以及菌群移位等途径，参与调节免疫、代谢、神经等生理过程，并影响肠内外组织和器官病变风险。
随着研究的深入，肠道菌群对结直肠癌、炎症性肠病、代谢性疾病、心血管病、过敏性疾病、神经精神疾病等的作用和机制被不断揭示，动物实验和少数临床研究已显现出菌群干预的潜力。
2021年5月13日发表在Cell期刊的这张图，正是对此进行了较为全面的总结。
正是因为肠道菌群在人体健康和疾病中具有不可忽视的关键性作用，全球范围内才会有源源不断的研究和产业化资源投入其中，并取得更多突破性进展，推动我们更全面地理解人类健康和疾病。
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一图读懂 | Nature Reviews：IBD中的宿主-菌群互作（综述）
一图读懂 | Nature Reviews：代谢疾病中的肠道菌群与代谢炎症
一图读懂 | Nature Medicine：人体菌群研究的阶段性总结
一图读懂 | Nature Reviews：肠道菌群-脑轴（综述）
一图读懂 | Nature Reviews：肠道菌群在人体代谢健康中的重要作用（重磅综述）
一图读懂 | Nature Reviews：婴儿肠道“先锋细菌”的来源和重大生态学意义！
基础研究的快速发展，为肠道菌群的转化应用奠定了理论基础。在疾病的预防、早筛、诊断和治疗等方面，肠道菌群均展现出一定的应用前景。粪菌移植、益生菌、工程菌、益生元、靶向性饮食干预和补充菌群效应分子等干预方法是目前研究的主流，已有少量方法在临床得到应用。
例如，嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）、复合配方的膳食纤维、菌群导向性食物（Microbiota-directed Foods），都在小规模临床试验显示出对人体的健康益处。通过粪菌移植以及与菌群相关的活体生物药（Live Biotherapeutic Products）治疗复发性艰难梭菌感染，更是取得不错的临床疗效。
在非医疗属性的食品营养领域，越来越多研究关注肠道菌群作为人体“营养命运共同体”的重大作用，因此在婴幼儿配方食品、特殊医学用途配方食品、保健和功能性食品等领域，针对肠道菌群的营养组方或效应成分都是关注热点。
其实在营养领域，靶向菌群的应用由来已久，品种众多。酸奶、乳酸菌饮料、发酵食品，添加益生元、益生菌或膳食纤维的食品等，或许不能像药品那样可言及“治病”，但成为日常营养的组成并促进健康，也有其存在的价值和意义。
相关领域的研究和产品创新，值得尊重，不应被全盘否定。
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NEJM：预防艰难梭菌感染复发，菌群药物SER-109有效！
赵立平+彭永德+张晨虹等：膳食纤维治疗2型糖尿病，多亏关键肠道菌
近年来，益生菌无疑成为了最受关注的靶向肠道菌群的干预方式。
如《2021全球益生菌产学研发展动向白皮书》所说，这背后有综合性的原因。一方面，由于肠道菌群对宿主健康可产生广泛影响，越来越多的基础和临床研究，开始探索益生菌对肠内肠外的作用；另一方面，对肠道菌群的认知也大大拓展了潜在益生菌的资源；此外，各种研究技术的发展和应用，也显著推动了益生菌作用机制的研究。
反过来，益生菌作为目前干预人体菌群的主要手段之一，也是检验和实践肠道菌群研究成果的重要出口。
在全世界范围内，益生菌的研究水平在持续升高，越来越多的从业者也认识到“科学循证”对益生菌行业的重要性。这促进了科学证据的积累，也切实表明部分菌株对健康具有特定的积极作用。一些权威协会和学会陆续针对益生菌的研究和应用发布循证指南，支持某些益生菌在特定适应证的应用。
基于现有的研究证据，学术界普遍认为益生菌的效果具有菌株特异性和个体差异，使用时必须回归科学证据（特别是临床人体试验证据），绝不可将其视作“万灵药”。
同时应看到，一些益生菌的临床研究之间确实存在不一致的结果，这可能与研究设计、受试人群的差异和偏倚性等因素有关。大部分研究者、学术期刊对正反结果都有客观报道，例如JAMA、NEJM近年都发表过益生菌临床试验的阴性结果。这其中秉承的科学严谨态度应被关注和鼓励。
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传统的益生菌研究和产业，主要着眼于对健康和特定症状（如便秘、腹泻）的辅助改善，大部分益生菌在研发时并不谋求“治愈疾病”。
例如，添加在配方奶粉中的益生菌，连同低聚果糖、低聚半乳糖、母乳低聚糖等益生元，是因各种原因无法得到母乳喂养的婴幼儿的重要营养组成；添加在特殊医学用途配方食品中的益生菌，可以与益生元、膳食纤维等协同，帮助住院患者、慢性病人群等改善肠道功能和生活质量，都有其重要意义。
虽然大部分益生菌都不是药，但并不意味着益生菌不能成为药。
根据我们的统计，中国已有31款益生菌药物获批（下图），在临床被广泛、有效使用。最典型的是用于腹泻、便秘等常见消化相关疾病，这些益生菌药物帮助很多人得到改善。
因此，“全中国现在推广的益生菌无一不是假药”这一论断，是不严谨和有失公允的，也不是在中国的食品药品监督管理体系中的客观事实，会对合规、合法经营益生菌的企业和品牌造成负面影响，也有损于确有需求的消费者和患者的利益。
近年来，随着肠道菌群和益生菌研究的推进，以及监管机构的积极支持，一些益生菌的研发是在向谋求预防、治疗甚至治愈疾病的方向迈进，也被称为“活体生物药”，部分已进入2/3期临床试验阶段。
可以预见，基于益生菌的活体生物药未来将会在临床发挥更大的作用和价值。从这一角度出发，我们也不支持一棍子打死益生菌，或者是把所有益生菌都视为假药。
在饶毅教授7月30日发出的最新文章中，提出“国家药监局批准”“拿出药监局批号、拿出严格试验的真实结果”等观点，我们对此表示认同，也认可饶毅教授对之前绝对性观点的纠偏，并希望相关机构、媒体和各方人士能及时更新认知。
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不到二十年的时间，菌群研究从微生物学的偏僻分支发展为当今科学界最受关注的领域之一，为理解一些长久无法被解释的关联现象提供了可能。迅猛的发展速度，过高的研究期望，也引起了业内专家和观察者的警惕。
在《关于肠道菌群研究的7大事实和5大倡议》中，我们明确指出“肠道菌群领域存在乱象和利益冲突”。Cell杂志也早在2018年发表文章，警示菌群研究要谨防泡沫。
肠道菌群和益生菌领域存在的乱象，包括一些研究缺乏严谨的设计和证据，少数专家和部分媒体夸大或不恰当解读研究结果，商家不良炒作（尤其是夸大宣传，违法宣传“包治百病”）等。这些行为无疑是不利于肠道菌群和益生菌产学研的健康发展。
剖其根本，体现出菌群的高度复杂性。这即使其与疾病健康紧密相连，也为解析机制和干预转化带来巨大挑战。因此解密和利用菌群，我们需要保持耐心，扎扎实实地做研究、做转化，切忌操之过急。
具体针对益生菌，我们再次特别提醒：
一、切莫把肠道菌群对人体健康的积极作用直接推导到益生菌，无序放大益生菌的作用；
二、非药品属性的益生菌产品，切不可宣称疾病预防和治疗效果；
三、益生菌保健食品的宣传务必严格限定在国家监管机构批准的宣称。
欣欣向荣的产学研前沿，需要每一位参与者去珍惜和维护。无论基础研究、临床应用和产业转化，还是新闻科普和品牌营销，都需要在科学循证的基础上坚守“专业主义”，不可跨越雷池。
我们也需要联合起来加强科普，让更多大众百姓也能认识到，科学和事物的发展存在客观规律以及局限性，很多时候没有一刀切的答案，提高自身科学素养有助于从繁杂纷乱的信息中去伪存真。
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目前，中国学界和产业界均已意识到肠道菌群和益生菌领域过热可能引发泡沫问题，加强行业自律的呼声越来越高。无论是学界还是产业界，都已经在研究设计和执行、监管方式、生命伦理等方面建立起多维度的自律自净方式。
菌群研究突破振奋人心，但是研究结果不一致甚至矛盾的现象不在少数，提示我们要保持严谨和质疑精神。许多学者都呼吁要客观解读菌群研究的结果，科学家也一直在积极探索菌群研究的标准化程序和方法。
2019年底，由热心肠团队执笔，约400名海内外学术和产业专家联署的《关于肠道菌群研究的7大事实和5大倡议》，得到了相当多专业人士的支持和响应，这反映出我国肠道菌群研究领域对行业自律自净的坚定态度。
在益生菌领域，学界和产业界均在强调研究应深入到菌株和基因水平。如2021年国际乳品联合会发布的《IDF 公报 No.513/2021 益生菌菌株水平鉴定指导文件》。当前的研究确实也愈发“精细”，一些高水平成果已建立起菌株与疾病间的具体关系。
肠道菌群干预手段、益生菌产品创新不断，监管成为新难题。行业端正在通过团体标准、监管新规加强益生菌等产品的规范性，并在积极探讨新的监管措施。如，2021年11月，中国食品工业协会牵头制定发布的《益生菌食品》团体标准中明确指出，益生菌食品使用的菌株必须要满足“有进行人体或临床试验研究的科学文献支持其正面评价”的条件。
临床试验是验证肠道菌群干预手段有效性的重要途径，而开展需要有效规避风险与安全问题，也需要公众的理解、支持和参与。当前，遵从生命伦理学基本原则已成为众多学者的共识。
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肠道菌群和益生菌已经“出圈”，不仅是学界的专业话题，也成为公众关心的健康问题。显然，肠道菌群和益生菌领域的健康和可持续发展，离不开研究者、产业界和媒体有理有据地批评、反思和探讨。
犀利或理性的声音，对于任何领域都是有益且必需的。有则改之，无则加勉，也是促进行业和自身发展的积极、理性、负责任的态度。
从研究角度，包括国际顶尖期刊在内的专业平台不断发出理性的声音。这些合理化的批评、建议或者倡议，往往带有对肠道菌群、益生菌研究和转化工作的深入调查分析，引用相关文献和数据库的方法学、研究结果、数据等信息，并在充分理解后提出观点。这样的态度、方法，值得鼓励和尊重。
从产业角度，最经常遇到的情形是一些研究成果会推翻之前相对固化的认知，或者警示某些特定干预手段在有效性、安全性上存在不足。但大部分类似的争论和警示，都是建立在数据、证据的基础上，对特定问题进行讨论，鲜有批评者在未进行充分的学术、行业调研后对全盘进行否定。
确实，在批评时应避免过于偏激的言辞和对一个领域的轻易否定。在网络发达的当下，研究者、产业界、媒体发表任何观点都可能被迅速传播，甚至引发蝴蝶效应。
如之前所说，肠道菌群和益生菌产学研仍处于初期，确实存在乱象和不规范之处，需要持续地修正和完善。我们真诚地倡议：
批评者和反对者在充分调研的基础上，实事求是地指出并探讨问题；
尊重并认识肠道菌群研究可能对人体健康的巨大贡献；
尊重建立在科学循证基础上的临床和产业转化的合理、合法性，以及背后无数科研工作者、产业从业者的努力和付出。
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任何科学和相关产业领域的发展并非一帆风顺，尽管争议不断，我们仍坚定看好肠道菌群和益生菌领域的光明前景。
纵观全球，相关研究已经逐步从相关性转变为因果性，挖掘和揭示因果机制的研究日渐增多，为领域发展奠定基础。科学技术与研究手段不断出新，单细胞测序技术、器官芯片、类器官、无菌动物、培养组学等，为领域发展注入强大助力。
更多头部企业，如默沙东、武田制药、雀巢科学、葛兰素史克、辉瑞等先后布局活体生物药。资金仍在不断涌入，为领域发展提供强大推力。2021年，据不完全统计，仅活体生物药行业，就有超过7亿美金注资。继美国人类微生物组计划（HMP）、欧盟人类肠道宏基因组计划（MetaHIT）后，多个微生物组中心新项目和计划再度发起。
放眼中国，经过众多团队的不懈努力，虽然在研究质量上还有不小差距，但相关领域的研究论文数量已经超过美国，跃居全球第一。在产业领域，中国企业与国际同行同台竞技，在菌株资源利用开发、生产加工技术、终端产品创新等方面百花齐放。
热心肠团队持续看好肠道菌群和益生菌的未来发展，也希望看到领域同仁们不因一时一刻的激烈批评而失去信心。
我们坚信，来自微生物、免疫、代谢、神经、生化和分子生物学等基础研究领域，来自消化、内分泌、肿瘤等临床医学领域，来自药学、食品科学、动物营养等应用领域的专业人士，将继续因肠道菌群而汇聚；生物、医学、药学、食品、农林、畜牧、基因组、营养等学科，将继续因肠道菌群而交叉。
我们也坚信，在体外诊断与检测、科研服务、新药及新疗法、医疗器械、生态种养殖、健康管理、功能及特殊食品、中医药、乳制品、资本与产业孵化等领域，产业掘金的机遇将因肠道菌群领域的突破持续风起云涌。
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结语
这些年，我们针对肠道菌群和益生菌的重大讨论、争论均有发声，相关文字已达10余万字。针对今天的发声，我们希望用四个字来概括：
新：肠道菌群和益生菌依然是很新的研究与产业领域，发展飞快；
火：相关领域的临床和产业转化火热，全球范围内可见食品和药品巨头重金投入，小型创新企业更是层出不穷；
乱：发展速度快、知识迭代频繁，加之肠道健康需求旺盛，部分方向门槛不高，行业存在不少乱局；
治：相关领域的自净自律机制正在建立，监管和标准体系正在完善，有理有据的批评和质疑必将促进行业健康发展，最终回归理性治理。
