编者按：

将微生物组与大脑联系起来的证据早已令人着迷。一些神经性疾病患者如自闭症和帕金森症患者，往往会表现出胃肠道症状。而近年来的研究发现，自闭症患者和帕金森症患者的肠道菌群确实与健康人具有明显差异，而且研究还表明粪菌移植或可改善这些神经性疾病的症状。

这不禁令人思考，如果微生物确实在影响我们的大脑，那么我们是否可以通过微生物来改善大脑呢？

今天我们特别关注一家专注于脑-肠轴的微生物初创公司——Axial Biotherapeutics。该公司被 Fierce Biotech 评为 2017 年“ Fierce 15”的生物技术公司。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。

Axial Biotherapeutics 的诞生

脑部疾病对药物开发人员来说是一个特别的挑战：几十年的研究和数百万美元的投入都是为了让分子能够以药理学需要的剂量穿过血脑屏障。而一家位于波士顿的公司——Axial Biotherapeutics 可能找到了另一种进入大脑的方式：通过肠道。

一些神经系统疾病，其中包括自闭症（ASD）和帕金森症（PD），往往伴随着胃肠道症状。在帕金森症患者中，胃肠道症状的出现通常先于运动功能障碍多年。这些观察促使 Sarkis Mazamanian 博士对帕金森患者的肠道菌群进行研究，以寻找可能提供干预机会的肠道菌群线索。

作为一名训练有素的微生物学家，Mazamanian 一直致力于研究微生物对免疫系统紊乱的影响，如克罗恩病和多发性硬化症，后者在 2012 年催生了 Symbiotix Biotherapies 公司的诞生。

在 Mazamanian 从加州理工学院的同事 Paul Patterson（已故）那里了解到自闭症儿童经常会发生胃肠道紊乱后，他便把注意力转向了自闭症。2016 年 12 月，他因自闭症模型研究以及后来的帕金森症研究获得了 1920 万美元的 A 轮投资，这催生了 Axial Biotherapeutics 的诞生。

Axial 公司是一家临床阶段的制药公司，利用脑-肠轴开发新颖的中枢神经系统（CNS）治疗剂，以改善 CNS 疾病和提高 CNS 患者的生活质量。

自闭症与肠道菌群

之前，Mazmanian 和 Patterson 的团队共同开发了自闭症的母体免疫激活（MIA）小鼠模型¹。

在这个模型中，暴露于 polyI:polyC 的母鼠所生的幼鼠表现出自闭症的核心行为特征。Mazmanian 发现 MIA 母鼠的后代还表现出与自闭症儿童相同的肠道变化——肠漏。

“令人惊喜的是，这种小鼠模型不仅重现了自闭症的核心行为，还重现了胃肠道症状。”Mazmanian 说。

MIA 后代小鼠展示出了显著的微生物组变化，有趣的是，当用脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis），一种目前正在胃肠道疾病的动物模型中进行测试的人类共生细菌，治疗 MIA 小鼠时，小鼠的肠道上皮获得了修复，而且很多异常行为也得到了改善。

此外，经脆弱拟杆菌处理后，小鼠的代谢组也得到一定程度的改善，质谱检测发现有 8%的代谢物发生显著改变，趋于正常。其中一种名为 4-乙基苯基硫酸盐（4-EPS）的代谢物含量变化最为明显，该物质的含量在 MIA 后代小鼠中增加了 46 倍，而经脆弱拟杆菌处理后完全恢复正常。

这些发现为 Mazmanian 在 2014 年 6 月将脆弱拟杆菌作为一种治疗自闭症谱系障碍的胃肠道症状和行为症状的新疗法推向临床奠定了基础。巧合的是，研究发表的几个月后，Longwood 基金的合伙人 David Donabedian 就打电话给 Mazmanian，寻找可以投资的早期项目。

Donabedian 和 Mazmanian 之前曾有过接触，当时 Symbiotix 刚刚成立，而 Donabedian 还在 AbbVie 公司。然而，这一次 Mazmanian 说他有一个新的故事要讲。Donabedian 起初保持着怀疑态度，但是最终他被说服了。

“确实有真实的数据，”Donabedian 说，“很多时候，作为一名（风险投资家），你会看到很多有趣的科学项目，它们很大程度上仍然只是科学项目，但是我觉得这个项目已经做好了准备，可以将实验室里研究开发的东西，转化为临床应用。”

Longwood 基金的合伙人通常采取亲力亲为的方式——在他们投资的公司中担任领导角色。因此，Donabedian 接手了 Axial 公司，成为该公司的首席执行官，并顺利帮助公司完成了 A 轮融资。

据 Donabedian 说，后来，Patterson 的研究小组还在另外两个自闭症小鼠模型上重复了上述实验并得到了类似的结果。他特别感兴趣的是一些后续实验，在这些实验中，研究人员给幼鼠移植了来自自闭症儿童和正常儿童的微生物组，看看这些微生物是否能够诱发幼鼠发生自闭症儿童的行为。

Donabedian 说：“让我着迷的是，我们不仅发现这些老鼠开始出现与人类同样的损伤，而且我们还能够对它们疾病的严重程度进行解释。”

Donabedian 说，Axial 公司的与众不同之处在于，它专注于通过口腔提供治疗，并通过肠道来治疗神经系统症状。他表示：“我们觉得不需要进行体循环或通过血脑屏障，我们关注肠道。”

AB-2004进展顺利

Axial 公司的第一个临床项目正是针对自闭症的微生物疗法 AB-2004。AB-2004 是一种通过口服给药以去除自闭症谱系障碍中关键微生物代谢产物 4-EPS 的药物。

2019 年 5 月，该公司公布了 AB-2004 候选药物的临床前数据，在动物模型中，该候选药物被证明具有修复肠漏和改善重复性行为、焦虑以及和自闭症有关的运动障碍的作用。

2019 年 11 月，Axial 公司宣布完成自闭症谱系障碍患者的 1b/2a 期临床实验的注册，以评估 AB-2004 候选药物的药效。

2020 年 4 月，Axial 公司宣布了 AB-2004 药物 1b/2a 期临床实验的阳性结果。该临床实验达到了安全性、耐受性和依从性的主要终点，且没有药物相关不良事件的报道。同时，在探索性终点上也观察到了功效的初步迹象，包括 AB-2004 在胃肠道腔内的靶向作用迹象，以及血液和尿液中检测到的几个关键的神经活性微生物代谢物（NMMs）的显著减少。

Donabedian 表示：“这些重要的结果标志着 Axial 公司的一个重要里程碑，因为我们现在已经观察到 AB-2004 的积极初步疗效和安全性数据，这进一步支持了我们针对胃肠道来解决儿童自闭症核心和非核心症状的新颖假设。”

此外他还补充道：“这些数据将支持该计划不断发展，并且降低了我们未来发展计划的风险。我们计划在今年晚些时候启动 AB-2004 药物的第二阶段安慰剂对照研究。”

这项 1b/2a 临床实验纳入了 26 名自闭症男性青少年受试者，结果显示给药后，受试者基于异常行为的易怒性评分有显著改善，尤其是在基线评分更高的受试者中。此外，在基线评分更高的受试者中，还发现基于小儿焦虑量表的焦虑评分和基于异常行为的社交退缩评分明显改善。

肠道微生物引发小胶质细胞的激活，从而导致帕金森病特有的神经炎症。图片来源：MAZMANIAN 实验室

帕金森与肠道菌群

Axial 公司的第二个项目是帕金森症。Mazmanian 希望通过帕金森症提供更加牢靠的概念证明。“自闭症模型的问题之一：人们对模型是否能够再现这种疾病缺乏信心。成千上万的实验室正在使用这些模型，但是我们必须小心，不能夸大老鼠模型的结果。”Mazmanian 说道。

解释行为产生的原因是复杂的，Mazmanian 希望帕金森症能够提供更加清晰、可验证的终点。

Mazmanian 的研究团队利用了一种 α-突触核蛋白过表达小鼠模型，α-突触核蛋白过度表达是帕金森症的主要特征之一。Mazmanian 发现当老鼠在无菌环境下饲养时（没有任何肠道微生物），它们不会出现运动障碍²。

他和他的团队还发现，喂食无菌小鼠短链脂肪酸——一类由肠道微生物代谢产生的氨基酸类代谢物——会导致 α-突触核蛋白聚集在与帕金森症高度相关的大脑区域，并导致运动功能障碍。对 Donabedian 来说，这一结果提供了一种新的可能机制。

此外，该团队还把帕金森症患者的粪便样本移植到了无菌小鼠体内，结果发现小鼠会出现帕金森病的症状。而健康对照组的粪便样本不会出现帕金森病症状。

Donabedian 说：“尽管那篇论文已经发表了一段时间，但是正在进行的研究工作在让我们更好地了解我们猜测的机制是怎么样的。实际上，我们在帕金森症研究中的进展更快，我们不仅以细菌为目标，还把非细菌干预作为目标。”

一如既往，问题是什么时候有足够的人体临床数据。Mazmanian 承认，从老鼠模型到人体需要信念的飞跃。

不过帕金森症研究的合作者加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）的 Rob Knight 教授说：“这就是为什么我们需要人体试验。没有它们，我看不到获取数据的方法。在这种情况下，每个研究人员和其投资者都需要自己计划并决定何时能实现这一目标。”

当然，Axial 公司的野心可能已经不止于 CNS 疾病。去年 6 月，该公司宣布获得了 Taiho Ventures 的 1000 万美元投资，以资助针对肿瘤的肠道靶向小分子疗法。该投资作为 B 轮融资的扩展，至此，B 轮融资达到 3500 万美元。

Taiho 的总裁 Sakae Asanuma 说：“我们很高兴与 Axial 公司合作，因为我们看到其药物开发平台在 CNS 适应症以外也具有惊人的潜力。因此，我们渴望与该团队合作，探究利用脑-肠轴的干预措施。我们期待支持 Donabedian 和 Axial 公司的团队。”

肠道会成为脑部疾病的新希望吗？

肠道的状态可能会影响大脑，在 10 年前，这可能还是一个不可思议的说法，然而 10 年后的今天，人们已经开始慢慢接受这种观点。

实际上，大脑以外的神经元有高达 70%都存在于肠道中，肠道里的神经网络能够通过迷走神经连接到大脑。而肠道菌群的研究让我们发现肠道与大脑的联系可能比我们想象的更为复杂和紧密。

随着对脑-肠轴的探究，我们发现了越来越多的潜在的微生物治疗方案。或许正如 Mazmanian 所说，“我认为至少考虑为帕金森氏症开发下一代益生菌并不是不可思议的。”

参考文献及资料：

作者｜617

编辑｜笑咲