编者按：

2021 年，微生物组行业的临床试验数量急剧上升，说明该领域在不断进步和成熟。积极的试验结果显示，微生物组疗法在一些疾病中具有强大的治疗潜力，而这一趋势将在 2022 年继续加强。

随着许多中后期阶段临床试验的顺利进行、2022年即将出现的大量试验数据以及有史以来第一个微生物组疗法或将获批，大型制药公司和投资者的兴趣也将持续增长。那么，2021 年最热门的话题是什么？2022 年主要利益相关者应该关注微生物组在哪些领域的发展呢？

今天，我们共同关注微生物组行业的发展。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

药物研发人员正在采取不同的方法对微生物组进行研究，而这个领域一个有趣的特点是研究人员开辟了丰富的微生物组治疗模式。从全盘修改肠道微生物组，到将特定的细菌菌株作为药物使用，这些科学方法的差异是微生物组领域从业者需要了解的关键区别。

活体生物药（LBP），即由具有治疗作用的细菌组成的药物，将把营养作为重点开始的微生物组领域，带入了利用微生物治疗一系列疾病的新时代。

可以理解的是，最初 LBP 主要运用在胃肠道（GI）疾病上，这是 LBP 概念验证的垫脚石。现在，越来越多的公司，试图利用肠道微生物群对人类生物学的系统性影响，来治疗肠外疾病，从癌症到炎症性疾病和神经系统疾病等，以发挥出微生物组的全部潜力。

整个 2021 年，我们看到 LBP 领域内，各种类型的 LBP 都取得了进展。随着不同类型的 LBP 的持续发展，特别是在临床上取得进展，我们相信这些差异区别将被更广泛的制药界所理解和重视。

微生物组疗法的一个主要好处是其预期安全性。在过去的几年里，以及现在，我们都看到临床研究证实了这一点。这是一项重要的证明，是促进微生物组疗法发展的关键依据之一。不仅如此，这一特点还加快了研究进度，降低了开发成本。

大多数正在开发的疗法必须先在健康志愿者身上进行 1 期试验，以评估该疗法的安全性，而微生物组药物开发商通常能够直接在患者身上进行 1/2 期试验，从而更早地产生至关重要的临床疗效数据。

微生物组领域临床后期研究在很大程度上是由其治疗消化道疾病的方法所推动的。而这些临床研究的成功反过来又刺激了人们对该领域的整体兴趣。

第一波关键的临床成功集中在用于治疗复发性艰难梭菌感染（CDI）的多种粪菌移植（FMT）和多菌株产品上。根据新兴传染病组织（Emerging Infections Program）艰难梭菌感染工作小组的报告，在美国，每年有近 50 万例艰难梭菌感染患者，大约有 29300 人因此死亡。

步入临床后期的 CDI 项目包括：

1. Seres Therapeutics 公司的 SER-109，这是一个从捐赠者的粪便中提取的复杂多菌株产品，该公司计划在 2022 年提交 FDA 批准 SER-109 的申请；

2. Finch Therapeutics 公司的 CP101，一种来自捐赠者的“完整”多菌株 LBP（口服给药），该公司已经启动 3 期临床试验 PRISM4 研究；

3. Vedanta 公司的 VE303，是一种含有八种菌株的 LBP，2021 年 10 月，该公司宣布该药物 2 期临床获得阳性结果，并将进入第 3 阶段；

4. Ferring Pharmaceuticals 公司的 RBX2660，是一种灌肠制剂，采用全谱微生物组恢复疗法，该制剂正在由 Ferring Rebiotix 子公司完成 3 期临床试验。

在胃肠道领域的其他方面，4D Pharma 公司治疗肠易激综合征（IBS）的单菌株活体生物治疗药物 Blautix（MRx1234）在 2 期临床试验上获得了阳性结果。

2021 年美国消化疾病周上报道的数据显示，Blautix 是第一个也是唯一一个显示出能同时治疗 IBS 便秘（IBS-C）和腹泻（IBS-D）的药物。该结果促进了 3 期临床试验开展和被批准的可能，4D Pharma 公司目前正在与监管机构讨论下一步的行动。

然而，2021 年微生物组行业的发展并不是一帆风顺的。2021 年最受关注的事件之一是 Seres Therapeutics 公司的 SER-287 候选药物以意外失败而告终。SER-287 是一种治疗炎症性肠病（IBD）的多菌株 LBP（来自捐赠者），在此前公布了令人鼓舞的 1b 期结果后，该药物在 2 期试验中未能击败安慰剂。

Seres Therapeutics 公司正在继续分析这项研究中的微生物组和生物标记物数据，以确定试验失败的潜在原因。

后期阶段临床试验的成功对于新兴领域一直很重要。它展示了该领域的商业价值，最重要的是提供了验证。在胃肠道 LBP 药物的带领下，越来越多的微生物组疗法逐渐接近商业化，这些疗法带来的信心和支持，将促进治疗一系列肠外疾病的“第二代”微生物组疗法的开发。

利用微生物组抗癌是一个近年来出现的且令人难以置信的新兴领域。从将免疫疗法作为治疗的基石，到利用新的靶向治疗和引入细胞疗法使癌症患者受益，癌症疗法不断革新。而人们殷切盼望微生物组能够引发癌症治疗的新革命。2021 年，在临床和制药合作方面，利用微生物组抗癌都取得了一些关键进展。

2021 年 2 月，4D Pharma 公司宣布与默克公司和辉瑞公司进行临床合作，将其单菌株 LBP MRx0518 与抗 PD-L1 免疫检查点抑制剂（ICI）Bavencio（avelumab）联合使用，作为尿道癌化疗后的一线维持疗法。

这一合作扩大了针对 PD-1 免疫检查点轴的 MRx0518 的临床产品组合。此前，4D Pharma 公司已经与默克公司合作，探究 MRx0518 联合抗 PD-1 Keytruda（pembrolizumab）的效果。

目前，4D Pharma 公司正在探究 MRx0518-Keytruda 联合治疗肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、三阴性乳腺癌、头颈部癌症或是微卫星不稳定性高癌症的效果。

与此同时，Genome & Company 在 2021 年 3 月宣布扩大与默克公司和辉瑞公司的合作，探究 Bavencio 与单菌株 LBP 候选药物 GEN-001（一株乳酸乳球菌）联用的疗效。Genome & Company 公司在一项正在进行的 1 期临床试验中增加了一项针对胃和食管交界处腺癌的 2a 期试验，这些试验针对的是那些之前使用抗 PD（L）1 治疗却仍发生恶化的患者。

尽管微生物抗癌获得了一些初步的积极结果，并且有越来越多的大型制药公司开始伸出橄榄枝，但也有一些微生物组企业在不温不火的早期临床结果之后，选择暂时搁置这一赛道。

这包括 Vedanta Biosciences 公司的含 11 个菌株的 VE800，Synlogic 公司作用于肿瘤内部的候选药物大肠杆菌工程菌 SYNB1891，以及 Seres Therapeutics 公司供体来源的 SER-401。此外，Seres Therapeutics 公司与阿斯利康的合作也宣告终止。

Evelo Biosciences 公司在搁置其领先肿瘤 LBP 候选药物 EDP1503，停止该药物的 1/2 期试验的同时，转而专注于临床前治疗肿瘤的候选药物 EDP1908。该药物采用了一种新方法——由细菌衍生的细胞外囊泡组成。Evelo Biosciences 公司在癌症免疫治疗协会年会（SITC）上公布的 EDP1908 动物数据结果令人鼓舞。

随着越来越多的令人兴奋的临床数据的出现，以及越来越多的学术研究表明微生物组对癌症治疗的影响，让我们共同期待将在2022年进行的新试验，以及可能会出现的关键研究。

人体中的大部分免疫细胞都存在于肠道。因此，肠道微生物组可以下调和刺激免疫系统，以及治疗炎症性疾病的微生物组药物受到关注，也就不奇怪了。2021 年，一些早期阶段的临床证据表明，LBP 对治疗消化道以外的炎症性疾病具有系统性的影响。

与许多生命科学行业一样，微生物组领域的许多人也都在思考他们的疗法如何才可以帮助解决 COVID-19。Kaleido Biosciences 公司报告了其微生物组代谢疗法（MMT）——KB109 在 COVID-19 门诊病人中进行的非注册临床试验（non-IND）取得积极结果。结果表明，KB109 能够减少有一种或多种并发症的新冠病人的医疗服务使用次数和恢复时间。

Evelo 和 4D pharma 公司还通过寻求重新利用双方各自的、处于临床阶段的免疫调节单菌株 EDP1815 和 MRx-4DP0004 来应对公共卫生紧急情况，以减少会导致更严重的 COVID-19 的过度炎症反应。

然而，随着疫苗的迅速推出，两家公司又重新将精力集中在这些候选药物的核心项目上。Evelo 公司报告了 EDP1815 治疗银屑病的 2 期研究的积极结果，该公司计划继续推进新的注册研究。2021 年 12 月，4D Pharma 公司宣布了 MRx-4DP0004 治疗 34 名哮喘患者的第一个积极的临床结果，并扩大了其 1/2 期研究。

与此同时，微生物组疗法在包括神经科学在内的更多的疾病领域开展了临床研究。

例如，Axial Therapeutics 公司开始了 AB-2004 的大型 2 期研究。AB-2004 是一种肠道靶向小分子药物，用于治疗自闭症谱系障碍（ASD）。

Finch Therapeutics 公司和 4D Pharma 公司各自也都有针对 ASD 的 LBP 候选药物。据悉，4D Pharma 公司计划在 2022 年开始在帕金森病人中进行首次人体临床试验。

微生物组-肠道-大脑轴是一个非常令人兴奋的领域，它将在未来几年为微生物组领域的持续创新做出重大贡献。

在整个 2021 年，肠道微生物组治疗领域越来越多的临床研究和积极的数据引起了大型制药公司越来越大的兴趣。

2022 年 1 月，辉瑞公司通过其突破性增长计划（Breakthrough Growth Initiative）向 Vedanta Biosciences 公司投资 2500 万美元，以支持 VE202（一种确定的细菌联合体 LBP）治疗 IBD 的 2 期研究。

与此同时，罗氏签署了两项研究合作，开发新型工程细菌治疗 IBD 的方法。第一次是与 Synlogic 的合作（2021 年 6 月），第二次是与 Novome Biotechnologies（2021 年 11 月）。

投资者的兴趣也在上升。法国 Maat Pharma 于 2021 年 11 月完成首次公开募股（IPO），以支持其开发用于应对癌症治疗相关副作用的粪菌移植，Finch Therapeutics 在纳斯达克 IPO 中筹集了 1.28 亿美元。2021 年期间，公共和私营的微生物组药物开发商总共筹集了超过 7 亿美元的资金。

2021 年，我们在用强大的临床数据证明微生物组疗法的疗效方面，取得了长足的进步，并将新的候选菌株推向临床，用于治疗范围越来越广的疾病。那么 2022 年呢？

随着后期阶段临床研究的持续增加，即将到来的首个获批 LBP，以及生命科学领域对微生物组在消化道疾病之外的潜力的认可，有强烈的迹象表明，2022 年将是微生物组领域爆炸性发展的一年。

参考文献：

原文链接：

https://www.genengnews.com/topics/omics/microbiome-drugs-multiplying-recent-gains/

作者｜Duncan Peyton，Charlie Badham

编译｜Alex Zhang

审校｜617

编辑｜豫小鱼