赵立平:增加膳食纤维减少糖尿病人“新冠肺炎”重症风险
菌群老赵 2020-01-29
呼吸道病毒感染造成的流行病很多,既包括像流感这样的年年到访的疾病,也包括“武汉新冠肺炎”……

呼吸道病毒感染造成的流行病很多,既包括像流感这样的年年到访的疾病,也包括“武汉新冠肺炎”这样的新的突发性疾病。有糖尿病等慢性病的病人往往也是呼吸道病毒疾病的易感人群。

人体的免疫系统对呼吸道病毒感染具有一定的抵抗力,大部分病人可以在经过一段时间以后,产生针对病毒的抗体等免疫因子,最终使感染停止,恢复健康。因此,在没有有效的抗病毒药物的情况下,多数患者的免疫系统依然可以最终战胜病毒感染。

但是,有一部分呼吸道病毒感染的病人会出现重症化,特别是有糖尿病等慢性病的病人,也就是出现严重的肺部继发感染和过度的免疫反应,造成包括肺在内的多器官功能衰竭,抢救不及会导致死亡。这次爆发的新冠肺炎,如果病人同时患有糖尿病等基础疾病,发展成重症的概率要高很多。通俗点说,重症患者是被自己的反应过度的免疫系统杀死的。如何防止人体的天然免疫系统,也就是白细胞过度反应造成肺部的损伤和功能衰竭,成为控制呼吸道病毒感染重症化的关键。

天然免疫系统过度反应从而造成呼吸道病毒感染疾病重症化的原因是很复杂的,虽有大量研究,但是尚没有定论,因此,减少其发生的方法也不成熟。不过,最近十年来,呼吸道菌群和肠道菌群在呼吸道病毒感染发生和转归中的地位和作用研究越来越多,给减少继发感染和防止重症化,减少死亡率带来了新的希望。

已经有很多论文表明,流感病毒等呼吸道病毒感染引起的发烧,伴随着严重的肠道菌群失调,具体表现为:能够诱发炎症和最终导致败血症的条件致病菌在发烧期间会爆发性增长。管理好菌群有可能大幅度降低呼吸道病毒感染重症发生率和死亡率。其中一个很有希望、值得一试的方法是:用大量的可发酵型的膳食纤维对肠道菌群进行营养干预,已有部分研究表明该方法对于缓解过度的免疫反应和减轻疾病的重症化有一定的效果。

可发酵型的膳食纤维其本质是结构复杂的碳水化合物,是可以促进细菌生长的优质能源物质。由于结构复杂,人体的消化酶不能分解消化,因此,这些碳水化合物可以进入大肠,成为部分细菌发酵产能的底物。细菌把这些碳水化合物分解发酵获得能量以后,会释放出一类叫做短链脂肪酸的副产物,包括乙酸、丁酸和丙酸等。有大量的研究表明,这些短链脂肪酸可以和肠道细胞的GPCR41/43受体结合,参与人体多项生理过程,包括,第一,为肠道细胞的生长更新提供能量;第二,调节肠道内分泌增加胰岛素的产量;第三,调节大脑食欲中枢,增加饱腹感;第四,是特别与呼吸道病毒感染有关的,是调节免疫,减轻炎症反应,特别是减轻肺部的过度的炎症反应。

通过高膳食纤维调节肠道菌群,从而改善免疫反应、减轻肺部的过度的炎症反应的研究已经发表了很多了。这里介绍两个有代表性的工作:

第一项研究,是澳大利亚莫纳什大学的Benjamin Marsland领导的瑞士和澳大利亚的科学家以小鼠为模型做出的。2018年5月,论文发表在《细胞》杂志社出版的著名免疫学刊物《免疫(Immunity)》上面。他们报道,可发酵型的膳食纤维(菊粉)增加了小鼠对甲型流感病毒的抵抗力,减轻了肺功能的衰竭,提高了感染小鼠的存活率。

图一,膳食纤维可以减轻流感病毒引起的肺部免疫病理损伤并减少死亡率

他们发现,菊粉被肠道细菌发酵以后,短链脂肪酸,特别是丁酸的产量显著提高。他们在论文中详细分析了丁酸对小鼠免疫系统的作用,结果表明,接受高发酵膳食纤维处理的小鼠,一方面,天然免疫系统的白细胞引起的肺部的过度炎症反应得到显著缓解,另一方面,适应性免疫系统的能够专一性对抗流感病毒的CD8+T细胞的功能显著增强。用丁酸盐作为膳食补充剂也可以得到类似的调节免疫的作用。

值得注意的是,他们的数据显示,在对照小鼠肠道内,接种流感病毒以后,脱硫弧菌科的细菌显著增长。这个科的细菌是革兰氏阴性的条件致病菌,能够产生诱发炎症反应的内毒素,也能产生有致癌作用和干扰肠道内分泌的硫化氢。这类病菌的增长可能是推动过度免疫反应的重要因素。在食用可发酵型膳食纤维的处理组,菌群结构明显改善,产生短链脂肪酸的有益菌丛,包括双歧杆菌科和类杆菌科成为优势菌。由于可发酵型膳食纤维只能通过促进部分短链脂肪酸产生菌的生长来发挥调节免疫的作用,因此,摄入大量的可发酵型膳食纤维与减轻流感病毒引发的过度免疫反应和肺功能衰竭是一种因果关系,而不仅仅是相关关系。

第二项研究是巴西南里奥格兰德邦天主教大学Souza教授和坎皮纳斯大学Vinolo教授;领导的。论文于2019年7月发表在《自然通讯》杂志。他们用严重呼吸道合胞病毒(Severe respiratory syncytial virus)感染小鼠作为模型, 对照小鼠的饲料中只有纤维素作为不可发酵的膳食纤维,处理组的饲料则有一定量的柑橘果胶作为可发酵型的膳食纤维。饲喂4周以后接种病毒,结果发现,高可发酵膳食纤维组的小鼠发病轻,病毒的繁殖量也低。不仅如此,处理组的肺部炎症反应引起的病理损伤也低得多。他们发现,柑橘果胶升高了一种毛螺旋菌科的能产短链脂肪酸的细菌。用抗生素清除了大部分肠道细菌以后,高可发酵膳食纤维的保护作用就消失了,说明这种保护一定要通过升高肠道有益菌丛才能实现。他们用乙酸钠、丁酸钠和丙酸钠做添加剂通过饮水给小鼠,也发现有很好的保护肺部和抵抗病毒的作用。他们还发现,乙酸的保护作用要通过与宿主细胞的受体GPCR41结合才能表现出来。

图二、膳食纤维需要通过肠道菌群才能保护小鼠对抗呼吸道病毒感染

因此,高可发酵型膳食纤维对呼吸道病毒感染具有的保护作用,是通过肠道里的短链脂肪酸产生菌与宿主细胞的特定的分子对话来实现的。这项研究进一步说明,高可发酵型膳食纤维通过促进短链脂肪酸产生菌的生长保护宿主抵抗呼吸道病毒感染可能是一个普遍现象,而不是局限于只对某一种病毒有效。

这两项研究给我们通过高可发酵型膳食纤维调节菌群抵抗呼吸道病毒感染带来了新的希望。这两项研究都是在小鼠模型里做的,目前,我们没有检索到通过高可发酵型膳食纤维来救治呼吸道病毒感染病人或者预防减轻感染的临床研究论文。

那么,有没有通过高可发酵膳食纤维来调节菌群治疗其他人体疾病的临床研究发表呢?有的,那就是赵立平领导的团队2018年在《科学》周刊发表的糖尿病的膳食干预临床研究。这项研究表明,通过使用阿卡波糖或者阿卡波糖配合含有高可发酵膳食纤维的食物,可以增加一组特定的短链脂肪酸产生菌,它们类似于森林里的大树,对恢复和维持健康的菌群具有重要的作用。它们不但能够增加乙酸和丁酸的产量,从而提高胰岛素的分泌,而且可以通过酸化肠道,产生杀菌物质和生态占位等生态学效应,压制吲哚产生菌、硫化氢产生菌和内毒素产生菌的生长,降低有害的炎症反应,提高胰岛素受体的敏感性,最终显著改善糖尿病人的代谢健康状况。

图三、 阿卡波糖与日常饮食配合可以促进有益菌丛并压制有害菌丛

这种通过增加饮食中的可发酵型膳食纤维的摄入量来调整菌群,压低肠道内的病杂菌的数量,减轻有害的过度免疫反应的措施,可能在呼吸道病毒感染疾病中也会有一定的保护作用。对于有糖尿病等基础病的患者来说,新冠病毒肺炎的感染发展成重症的几率比较高,更需要注意严格调整菌群。

对于糖尿病人这样的重症肺炎的高危人群,如何才能有效增加可发酵型膳食纤维的摄入量呢?

很多人第一个想到的就是多吃蔬菜和水果。对不起,蔬菜和水果里面的膳食纤维多为不可发酵型的。也就是说,这些膳食纤维人体不能消化吸收,细菌也不能发酵利用,它们对刺激肠胃蠕动、增加肠道水分、促进排便有一定的作用,但是,不能产生调节人体免疫需要的短链脂肪酸等有益物质,因此,对保护人体对抗感染性疾病或慢性病作用有限。

植物种子中的膳食纤维多为可发酵型膳食纤维。因此,食用糙米或者全麦面粉可以增加可发酵型膳食纤维的摄入量,但是,这些食物中含有大量的淀粉,熟化后非常容易消化,能够大幅度升高血糖,不但对糖尿病人不利,对普通人的健康也是不利的。

如何才能大幅度增加日常膳食中的可发酵型膳食纤维的摄入量呢?对糖尿病人来说,最好的办法是在米饭和面食中加入一种叫“阿卡波糖”的处方药物。阿卡波糖是淀粉酶的抑制剂,可以减慢淀粉被人体消化成葡萄糖吸收的速度。这样,会有相当一部分淀粉进入大肠,成为抗性淀粉类的膳食纤维供细菌发酵利用。中国人长期以大米和面粉为主食,肠道菌群中发酵抗性淀粉产生短链脂肪酸的细菌比较多,因此,用阿卡波糖把食物中容易消化升血糖的淀粉转变成抗性淀粉类的可发酵型膳食纤维,能够显著提高有益菌丛的数量,压低有害菌,减少肠道里的抗原载荷量,减少有害的过度的炎症反应。

具体做法是,每顿饭要有米饭或面条等做主食,每次用100毫克阿卡波糖,温水化开,与米饭或者面条混匀,使每一粒米或每一根面条都涂满阿卡波糖。这样吃下去,阿卡波糖可以很有效地阻止淀粉的分解。很多医生建议吃第一口饭的时候,嚼服2粒阿卡波糖,这样的用法,药物和食物混合不够均匀,效果会差一些。如果吃馒头、面包等面食,可以在和面的时候,把阿卡波糖溶化在水里揉进面团里。我们做过试验,蒸煮和烘烤的高温对阿卡波糖的活性影响不大。这样做成的面食里面的淀粉就很难分解了。目前的食物供应链条里面,很难买到糙米和全麦面粉这类食品。通过一日三餐合理食用阿卡波糖,可以大幅度增加可发酵型膳食纤维的摄入量,增加短链脂肪酸的产量,压低病菌,减少有害的过度免疫反应,不但可以有效改善糖尿病本身的症状,也可以降低呼吸道病毒感染后重症化的风险,值得糖尿病人试一试。

如何才能知道自己的膳食纤维吃够了没有?主要可以观察大便的变化:当你摄入足够的可发酵型膳食纤维后,大便的pH值会降低,最理想要降低到5.5以下;大便的屎臭味(也就是吲哚本身的气味)会显著减轻;大便的颜色会从发黑变成发黄;大便会从稀溏发黏变得成形而且不沾马桶。如果你的蛋白类的食物吃的过多,自己不能有效消化吸收,就会有一部分蛋白被肠道细菌利用而产生有毒有害的物质。因此,如果在食用阿卡波糖以后大便的变化不明显,可能是蛋白质吃的太多了,适当减少蛋白质的摄入量,大便的情况就会显著改善。

除了糖尿病人,这个办法对其他人也是很有效的。特别是中国的成年人有超过一半是糖尿病前期,因此,这些人也可以通过合理使用阿卡波糖与高淀粉主食配合来快速增加可发酵型膳食纤维的摄入量,改善菌群,提高对呼吸道病毒感染的抵抗力,减少重症化的风险。

一般的健康人群也可以采用这个办法。如果不想使用阿卡波糖,可以采取下面的办法增加膳食纤维的摄入量:就是把谷物的种子和豆类的种子大概按照3:1混合,浸泡过夜,然后再把它蒸熟。蒸熟以后分成一小份一小份地冻在冰箱里,早晨可以拿出一份来煮一下再吃。这样一个完整的种子,所有的膳食纤维都在里边,而淀粉粒是包埋在里边的,尽管你咬得很碎,但是你永远赶不上磨面机打碎的程度,所以里边有很多淀粉粒来不及接触你的消化酶可能就到了下边,作为膳食纤维供细菌发酵利用,产生短链脂肪酸来保护人体。

对于一线医护人员和需要预防的高危人群这个措施也应该有积极的保护作用。

本文来源:菌群老赵

专家简介
赵立平
美国罗格斯大学应用微生物学冠名讲席教授
上海交通大学微生物学特聘教授
在国内最早系统开展微生物分子生态学研究,在复杂微生物群落结构分析技术和统计计算方法等方面做了很多创新性工作。对人和动物的肠道、处理工业废水的生化池、土壤、油藏等环境中的微生物群落结构与功能的关系做了大量的研究工作,取得了有意义的结果。在美国科学院院报(PNAS), 国际微生物生态学会会刊(ISME Journal)、Nature Communications、Nature Reviews Microbiology, EBioMedicine等刊物发表论文四十余篇,2012年6月,美国《科学》周刊曾对他的研究工作做过专题报道(Science 336: 1248)。
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