热心肠先生:22分钟了解肠道菌群与人体健康的新认知
热心肠小伙伴们 2020-10-28
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肠道菌群如何影响人体健康?有哪些潜在干预手段?

编者按:

2020 年 9 月 26 日,热心肠研究院携手 NUTRICIA 纽迪希亚,于达能开放科研中心举办“第七届纽迪希亚生命早期营养国际学术研讨会”,邀请权威专家分享前沿观点,共同探讨人体共生菌群、围产期营养和母婴健康话题。

今天我们特别整理发布热心肠先生蓝灿辉的演讲视频及图文实录,以飨读者。

 

热心肠先生
热心肠生物技术研究院院长
中国肠道大会创始发起人&执行主席
蓝灿辉,笔名热心肠先生,是中国肠道健康领域知名的科普人士,热心肠生物技术研究院院长,《热心肠日报》主编,中国肠道大会执行主席,清华生医药校友会创始秘书长。
2002 年本科毕业于清华大学生物科学与技术系,同年进入清华大学分子免疫学实验室攻读博士学位。2005 年休学创业,随后十年主要从事互联网改造传统行业的创业实践工作,是经验丰富的清华系连续创业者。
2015 年正式回归生命科学领域并创立“热心肠先生”个人品牌,后成为在业内有一定影响力和话语权的肠道健康意见领袖。

 


我今天会给大家讲这么四个方面的话题。

我们有热心肠菌群微信群,每天分享最新研究,感兴趣的读者请按以下方法申请入群:


第一个方面讲讲科学故事;第二,我给大家介绍个非常重要的概念,叫做人类营养命运共同体;另外,菌群到底是怎么样去影响疾病和健康的;最后给大家简单地科普一下,我们应该如何正确地、准确地去认知益生菌、益生元。


首先来讲几个科学故事。


其中有一个科学故事非常有意思。


大家看它的标题很重要。

我们在母婴传递过程中,会非常重视母体对胎儿和婴儿的影响。

研究发现,如果是无菌小鼠或者是肠道菌群被抗生素破坏的母鼠,它所生出来的后代,大家看大脑当中有个非常重要的内囊结构,神经束会在这个地方集合,然后正常的小鼠神经束有这么高,但如果它的母亲是抗生素干扰的或无菌的小鼠,是这么低。

它到最后就会造成一个什么问题?这个实验其实大家看看这个图就懂了。

拿一个声音吓小鼠一下,正常的小鼠它是不是会走开了,它会害怕嘛。然后这个小鼠神经系统发育不良的时候,它根本就不会跑开。

这是在《自然》杂志上面的一项研究,实际上它告诉我们微生物的这种相关的作用比我们以前想象的,实际上会大得多,而且是在母婴传递过程当中是非常非常重要的。


另外一个故事就是嗜热链球菌。然后这个菌,刚刚香港中文大学和澳门科技大学的团队共同在 Gastroenterology 上面发了一篇文章。


它实际上是发现,这一株菌在大肠癌的病人的肠道里面会比较少,在正常人的肠道里面嗜热链球菌的丰度比较高。然后他把这一株菌分离筛选出来了以后,在小鼠当中就发现它能够相对比较显著地去抑制肿瘤的发生。


这项研究跟之前在 Gut 上面发表的一项研究其实可以对起来,就是多吃酸奶实际上有利于男性去预防结直肠癌。

这个不是一个大家随便说的说法,它是在 Gut 上面所做的一个样本量非常大的一个研究。

我觉得这里面给我们一个启发是什么呢?就是细菌对于我们人体相关的这种影响的研究,实际上天天都在进展着,而且包括后面两个故事。简单的给大家过一下。


这是 8 月 26 号的时候,在 Science 上发的一篇文章,非常重要的文章。我们之前说,血糖控制是需要我们的神经系统,尤其是中枢神经系统,向胰脏、肝脏提供一些信号的。但大家知道,其实我们肠道里面有个独立的神经系统吗?就是肠神经系统。


实际上,肠道不仅仅是一个非常重要的消化器官,它还是一个内分泌器官,它还是一个有独立的淋巴,有独立的神经元,有独立的神经系统的器官。而且这个神经系统,现在发现可以跟肠道菌群去互作,独立地就可以向我们的胰腺,向我们的肝脏发出信号,然后独立去调节血糖。

所以这样的文章刚刚在 8 月 26 号发表在《科学》杂志上。


同时,在《自然》杂志上面,实际上在 8 月 27 号也发表了一篇肠道菌群的文章。

8 月份,我们整个热心肠日报收集了 8 篇的 CNS 的文章。意味着什么?肠道菌群的领域能够像 COVID-19 或者是像肿瘤一样,在一个月里面,在顶尖的杂志上发出 8 篇的文章。


包括这一篇也是非常重要的,脑-肠轴的相关的研究。那么在实验性自身免疫性脑脊髓炎,也就是 EAE 的小鼠当中,就会发现有一株细菌,大家会陌生一点,丹毒丝菌科的细菌。但另外一种细菌,大家应该会听到过,就是罗伊氏乳杆菌。

之前在大量的自闭症和神经炎症的过程当中,我们会认为罗伊氏乳杆菌是有益菌。

但是现在这个时候,大家就得注意了,我们要非常注意菌株特异性,罗伊氏乳杆菌,我们有非常好的相关的益生菌。但其实特定的菌株,就跟我们的大肠杆菌一样,功能不同。其实,大肠杆菌我们也是有益生菌的,比如 Nissle 1917,但是大肠杆菌也有大量的致病性的有害菌。

所以未来比如说在使用针对乳腺炎的菌株的时候,我们要记得我们的唾液乳杆菌 PS2,PS2 菌株才是我们可能要行使作用相关的益生菌。

所以最近像昨天晚上(2020 年 9 月 25 日),我们也特别发布了《关于益生菌产业发展的十大趋势》,当中我们特别提到了一定要去理解菌株特异性,尤其我们要理解就是说很多的这种细菌属于同一个种,但是在菌株当中,它可能会有不同的功能和活性。

所以我们来看,一开始我给大家介绍说,母亲的肠道菌群的代谢产物会去影响后代的神经发育,刚才还讲了肠神经系统能够独立地去调控血糖,我们还讲了这么一个自身免疫性的脊髓炎,它实际上也是一个肠-脑轴相关研究。


居然肠道与大脑之间相关的关联这么大,那么我们去干预肠-脑轴是不是可以治疗疾病?

所以我们来看一个结构,这个结构大家非常陌生,但是把这个放出来,不少人就知道了。在我们不少的爱他美的奶粉当中,实际上有 FOS(低聚果糖)和 GOS(低聚半乳糖)的添加。


实际上在去年,我们有一个非常有争议,现在我也希望看到后续结果的一个研究,就是用这么一个多糖治疗疾病,那么它叫做甘露寡糖二酸钠。


这个多糖从海藻当中所提取出来的,类似于菊粉,类似于我们的 FOS、GOS 这样的这种寡糖的这种组合物。


当然现在争议很大,但是实际上之前有一定的研究证据表明,干预肠-脑轴,是有可能去干预阿兹海默症的。


所以前面用这么一点点故事,我想给大家建立几个非常重要的概念。

第一个,我们身处在一个特别美好的科学研究的时代。基本上每周我们都能够看到肠道、肠道菌群、营养、代谢以及肠-脑轴等等,还有肠外疾病与肠道相关的这种研究。

第二个,我们现在站在这个地方,包括讲产业化,包括讲临床转化的时候,实际上是有非常大的基础的。

第三个,因为肠道是与吃息息相关的,所以它是一个巨大的领域。如果我们能够通过菌群的研究,我们能够通过更多的微生态产品、微生态制剂相关的研发,有更多的营养解决方案,有更多的相对精准一些的相关解决方案,实际上是有非常多的这种潜力的。

所以我们应该感谢我们这个时代有这么多科学研究,来支撑我们这个领域。那么基于这些科学研究的领域,我们对于人体,我们对于菌群,有一些什么新的认知呢?


首先这个概念,还是我们最近一直在讲,是我们热心肠研究院提出来的,叫“人类营养命运共同体”。

那么关于这个概念,其实我希望给大家介绍三个认知。昨天我也简单介绍过,但今天还特别的展开一点,给大家说一些。我觉得基于这么一个人体与菌群的关系,对我们大健康的专业人士而言,有三个非常重大的认知。


第一个是,人体是自身与菌群组成的共生生态系统。两者间实际上是协作,甚至是生死共存亡,互相地进行这些细胞层面、分子层面的这种交互,携手来行使整个生态系统的功能。

比如说,我们人体有 40 万亿个细胞,但我们人体里面的细菌也大概有 40 万亿个细胞,实际上它的细胞数跟我们是差不多。

但它们的基因数,每个微生物可能只有几千个基因,我们人有 2.5 万个基因左右,但是它有几百个物种,所以累积起来了以后,它的基因数会超过我们几百倍。

这么多的基因,在我们身体里面,它不会没事可干的。那么在我们进行营养代谢,在我们发生疾病,在我们进行相关的成长发育,甚至神经系统的成熟的时候,它都发挥着非常关键的作用。

所以站在这么一个角度来看,实际上我们看,整个地球是一个生态系统,而我们地球当中的生命,动物与土壤与植物组成了一个由微生物中介的这么一个生态系统。

实际上我们人也不是如此吗?你看这也是我非常喜欢的一张图。


其实我们应该把人认为是一个生态系统,而在这生态系统当中,菌群是我们的营养命运共同体。

我们在一些时候,我们需要靠开一些药,比如说儿科,我们会用到一些微生态药物:培菲康、思连康、整肠生、妈咪爱,但是在更多时候,其实我们应该有营养属性的东西,去长期地帮助我们的儿童的成长。

我们在更多时候,包括妈妈、医生们,应该要相信,包括我们的益生菌都应该有更大的营养属性。


因为在这个过程当中,只有说我们去重新认知人体在生态系统的基础之上,我们才能去重新思考营养的价值。

它实际上就是说,我们真的要等到疾病发生的时候才想到营养吗?我们真的要到营养不良的时候才要想到营养吗?

包括我们在这个基础上,要去重新思考疾病。为什么在幼儿园里面,有些儿童就容易被感染,有些儿童就不容易被感染?在这一次新冠疫情期间,我们就会发现,有易感人群,有无症状人群,有非常易感的人群,有重症的人群。

这些是不是我们的生态系统本身强健不强健,就像我们长江流域的森林系统、水生系统是不是因为物种丰富,以至于你这些外来的物种,不容易入侵你?我想都是要站在这么一个人类营养命运共同体和生态系统的角度,去重新思考的。

包括我们也需要去重新思考健康,而且我们看到有非常多的国外的杂志,也开始用中国的八卦图,来形容人体和微生物这么一个和谐的关系,甚至在《柳叶刀》的子刊、Nature 的子刊都用这些图。所以我想这是第二个非常重要的概念。


第三个明确认知就是当我们的生态系统确实出现一些失衡的时候,比如说我们广谱抗生素一吃,就像是森林烧过一把大火了以后,我们如何去恢复这样的生态系统呢?

实际上靶向肠道菌群,是可以去防治疾病和促进健康的。而我们的方法,常见的药物疗法、营养干预,这里面实际上现在至少有 10 种方向。

第一个就是我们的益生菌。当然未来在儿童成长发育过程当中,我们还会有全营养产品,我们还有针对特定的儿童,比如过敏的儿童,我们也有非常多的这种产品解决方案。

其实未来更多,当然我也希望包括达能这样的国际大牌,一起用中国的一些传统的食药同源的方案,用更好的、中国妈妈们更接受的方案。

包括在营养方案方面,我们可能可以有更多选择,比如在四川说不定有辣味的营养制剂,然后在东北我们可能还有这种东北风味的营养制剂等等。我是觉得都是有可能的。

未来,我们都需要站在更多的科学研究、更多地在这么一个生态系统的基础之上去思考,所以刚才我觉得有三个认知:第一个,我们人体是一个菌群与人体自身所构成的生态系统;第二个认知,人类是一个营养命运共同体;第三个认知,我们靶向肠道微生物,是能够去治疗疾病,也能去改善健康的。


我们大概的再来看一看,我们菌群与疾病和健康,在哪些方面都会有一些链接。


这个也是上周发表在《细胞》杂志当中,我们就会发现,我不知道现在儿童实际上是不是也有一些 IBS,就是肠易激综合征的相关患者,但是实际上,像肠易激综合征,在成年人当中是大量发生的,但其实一直以来机制都不明的。


我们就看现在关于疾病的肠道菌群、肠道微生态,这整个的这种相关的一些研究,还依然能够在《细胞》等等这样的期刊当中去发表,那就说明了我们对整个生态系统认知实际上还在不断的上升的过程当中。


其实我们现在发现,在肿瘤的发生,包括一开始,大家如果说留意到那张图的话,就是我们的嗜热链球菌,其实下面就是一期、二期、三期的大肠癌怎么长起来的图,那么在嗜热链球菌相对比较丰富的时候,实际上肠道是比较光滑的。

那么在肿瘤的治疗过程当中,我们也很快会看到,比如说 PD-1、CTLA4 等等这样的免疫抑制剂,然后它会与微生态的制剂联用。

而且在日本已经有相关的这种微生态的研究,实际上已经表明了,就是说在这个过程中,有一些晚期的肿瘤病人,他的整个的这种肿瘤免疫抑制剂的治疗效果是会因为微生态药物同时施用而增强的。


不仅仅是肿瘤药物,我们现在发现,不少的我们吃进去的化学药物相关的物质,它实际上在肠道里面会被进行二次的代谢,有些可能会失效,有些可能会增强效果,有些可能会产生毒性,而有些可能会让它的这种毒性减弱等等,这些相关的这种研究都是非常值得关注的。


同时比如说我们在心血管疾病发生过程当中,也会看到比如说,我们吃了大量的胆碱、肉碱,红肉或者说鸡蛋黄当中的这种卵磷脂,这种类型的物质如果吃过量了以后,会被肠道菌群代谢成三甲胺。

三甲胺入肝了以后,会被代谢氧化三甲胺。氧化三甲胺会在血管里面去促进血小板的激活。血小板激活了以后是不是促进凝血?大家剌了一道口了以后,那么我们实际上是血小板来促进凝血,那就会促进血栓。

在这个时候,我们就发现这整条路径实际上是与肠道菌群密切相关的。

 


另外,我们在高血压的这种相关疾病之前,其实高血压它的整个的相关的病因是多种多样的,比如说是高盐引起的高血压,那么实际上它有一定的免疫机制。


那么在 2017 年,我们也看到是在《自然》杂志上面,发现肠道微生物与 Th17 细胞能够有非常密切这种相关,我们就不展开讲了。实际上这里面已经找到了一些相关机制,包括我们前面讲的非常多了,影响大脑的功能。

大家如果有兴趣,可以在我们的热心肠日报当中,其实可以去搜索“一图读懂”,这些只要是我幻灯片当中是中文的图片,都是在一图读懂当中,大家可以看到的,大家可以去理解。


包括比如说如何去影响肝脏的功能,我们知道我们肠道的相关的营养物质的吸收,要经过门静脉,然后在肝脏当中去解毒,进行二次的一些代谢,然后等等这些相关的后续的过程,然后再回到心脏,然后整个输送到全身去。

那这个过程当中,如果肠道菌群的这种相关代谢是平衡的,对于肝脏是友好的,但是如果它是失衡的,那么实际上不少的代谢产物,甚至包括微生物本身移位到肝脏当中,会造成肝炎,进而有肝硬化以及未来肝癌的这种相关发生。


所以前面也简简单单的跟大家介绍一下,我们的微生物到底与不同的疾病和健康,到底有一些什么变化。然后我们有一个关键性的问题就是,它到底是怎么样去影响全身的。

昨天我这边做了一个很有趣的调研,我说今天我们要发布一个吃进肠道以后,去干预乳腺炎的一个益生菌的产品,我就问大家,我说你们大家相信我们吃进去的东西,可以把它效果放到乳腺里面去发挥作用吗?


其实是这样子的,因为我们的这种代谢和免疫和神经的这种相关影响,不少是全身性的,比如说我们的淋巴循环,比如说我们的血液循环,都会把这些营养物质的代谢产物带到全身去,甚至就是细菌本身的异位和移位,都会移到这种全身各处去。


另外实际上,我们在整个的过程当中,肠道菌群、免疫、中枢神经系统,实际上它是相互交联在一起的。具体也不展开讲了,如果大家有兴趣的话,欢迎去查我们的“一图读懂”。


包括还有个非常重要的概念,菌群、免疫、代谢是密不可分的。我们就会发现,在正常情况下和病理情况之下,我们都会同时的看到菌群、免疫、代谢产生失衡的问题。

所以在这个角度来讲,我们以前确实是忽略它了,实际上就像是我们消失的另一半似的。

我们一辈子几十年的时间,只是在过去 5 到 10 年的时间,都不能在 10 年以上的时间维度说,我们有多大的认知,当然 20 年以前、30 年以前,有一些这样相关研究,但只有最近短短 5 到 10 年的时间,我们才真正把消失的一部分,把它给找回来。


然后我们去研究它的这种相关的生理机能作用,包括比如说我们说今天所提的非常重要的一个肠外的这种相关器官——乳腺它都跟肠道连在一起。


比如说,今天我们说不同的这种饮食,实际上它会让我们女性的乳腺里面的这种菌群不一样。刚刚,也在 18 年的时候,也有一篇文章发在 Cell 子刊,同时有两个故事也给大家简单的说一下。


这是今年年初由中山大学的赵文婧教授,当时她还在哈佛做研究的时候,跟导师发表在《自然》杂志上的一篇非常非常重要的,我也觉得是非常有意思的一篇文章。

在肠道里面有一个共生的菌叫 Pantoea,这么一个细菌,它有一个去诱导产生抗体的表位,是跟产毒性的大肠杆菌类似的。如果是产毒性的大肠杆菌在我们的孕妇和孩子肠道里面,实际上是会引起感染的,但是它这个有益菌有一个类似的表位,它不引起感染,甚至还对身体机能有好处。


它产生的抗体可以从肠道,通过循环系统进入到母乳,然后同时通过母乳转移到仔鼠的肠道里面去,然后再用产毒性的大肠杆菌去 challenge(攻毒)它的时候,这个小鼠不容易感染。

这给我们什么启发?一方面,我们的肠道的营养物质、免疫物质能够输送到乳腺;另外一方面,我们的母乳当中有的这些抗体,给我们的后代的保护作用,就是如此直接的。


在这个研究当中,被证明出来还有一个非常重要的,就是母体还有可能把特定的 T 细胞进行母婴传递,但是它不是直接传递,而是通过也是类似于抗体的传递。

比如说我们的 IgA 在母鼠的这种体内,它可以去促进特定的 T 细胞产生,然后产生这种特定的抗体 IgA 的浆细胞,就会从肠道转移到乳腺当中,然后乳腺会把这样的浆细胞所产生的抗体——因为它在乳腺当中分泌这样的抗体了——传递给仔鼠,然后仔鼠的特定的 T 细胞就会受到抗体的调节。


前面给大家简单的介绍、科普。最后用个两分钟的时间,也推荐大家阅读 4 篇文献。我们今天毕竟一方面是,科普对人体生态系统和人类营养命运共同体的认知,另外,我们毕竟也有产品能够去干预乳腺炎。

但是其实一直以来,我们对益生元、益生菌的相关的理解,到底什么是益生元、益生菌,实际上还是认知比较少。


所以我最后花几页的幻灯片,来把 ISAPP(国际益生菌和益生元科学协会)在最近几年发表的几篇论文推荐给大家。

未来要准确地认知益生菌、益生元,因为我们对于人体微生态系统来讲,我们实际上通过这些是可以去干预、改善它们的这种生态平衡的。


第一个,我们对益生菌的这种认知,应该要主力参考 2014 年 6 月 10 日发表在 Nature 的胃肠道与肝病学综述期刊,而且这个期刊到今年的 8 月份,到 8 月 21 号把共生元,大家可能也叫做合生制剂、共生元的这种概念,把它给做出来了。

以后未来大家在临床实践、商业推广过程当中可以准确地来参考这三篇文献。


益生菌,活的微生物。那么益生菌是除了食品以外,其他这种包括药品在内的,实际上它也是益生菌,但是如果你是发酵食品里面的这种微生物,未知的,是不能规定这些是益生菌的。


益生元甚至包括我们非常熟悉的不饱和脂肪酸、共轭亚油酸等等这些相关东西,实际上酚类的物质,现在不少都在益生元当中,那么我们可以准确的去表达它。


包括我们的共生元,有协同型的,有互补型的。互补型的就是你干你的,我干我的;但协同型的是我把益生菌吃完了以后,我益生元正好是来为你的,让你更多的这种长起来等等这些相关的这种概念,也希望大家能够准确的理解。


包括最后它的作用机制,比如说包括未来我们去解释我们的 PS2 的作用机制各方面的时候,其实也可以参考。


也是 Nature Reviews 发了一篇这样的相关 review(综述),就是关于益生元和益生菌是怎样产生作用。


限于时间关系不展开讲了,但是它不外乎在免疫、代谢和菌群当中,会有一个三角关系,会在人体宿主与菌群的这种关系当中,会有一个循环。


还有包括益生元非常复杂,怎么去产生,最后就推荐大家去阅读这些文献。

那么我们的热心肠研究院一直的使命叫:让人们拥有更健康的肠道,我相信越来越多的,不管是我们的婴幼儿配方奶粉,还是成人的相关的营养补充剂,还是未来的特医食品,尤其是全营养粉,它实际上在肠道健康当中会发挥非常重大的作用。

也希望大家拥有健康的肠道的时候,同时也有健康的乳腺,让我们的妈妈们更加健康地来孕育我们的宝宝。

谢谢大家!

专家简介
蓝灿辉
热心肠生物技术研究院院长
中国肠道大会创始发起人&执行主席
蓝灿辉,笔名热心肠先生,是中国肠道健康领域知名的科普人士,热心肠生物技术研究院院长,《热心肠日报》主编,中国肠道大会执行主席,清华生医药校友会创始秘书长。
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