编者按：

如何利用不同的微生物组（如肠道菌群）促进人类健康和治疗疾病是目前的研究热点。但微生物组是极其复杂的系统，有机体与宿主和环境之间的作用至关重要。合成生态学应运而生，重点研究如何通过调整微生物所处的环境条件来指导微生物的行为，从而将研究结果更可靠地转化为临床应用。

今天，我们共同关注合成生态学，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

像许多聪明的、有科学头脑的孩子一样，Arjun Raman 幼时的目标是成为一名医生。他说：“有帮助别人的想法当然是一件好事，但我从未想过除了医生以外的践行方式。我一直认为，应用科学的最佳方式是行医。我真是大错特错！”

在芝加哥大学完成化学和物理学的本科课程之后，Raman 参与了西南部德克萨斯大学的 MD／PHD 项目，加入了 Rama Ranganathan 的实验室。Ranganathan 是一名生物工程师，现在是芝加哥大学生物化学和分子生物学以及普利茨克分子工程学院的教授。

Ranganathan 的研究方向是生物系统构建的设计原则和功能特性，并且他还领导着进化系统物理学中心。Raman 表示，是 Ranganatha 让他看到了治疗疾病以外的科学世界。

Raman 说：“我总是和人们说是在 Ranganatha 实验室的那段经历让我拥有了梦想，科学让你思考可能发生的事情，并且这会让人上瘾。”2020 年，Raman 获得了芝加哥大学助理教授的职位。

Raman 跟随 Ranganathan 的步伐，致力于研究自然系统。有时这些系统极其复杂，有时却非常简单。虽然有时侯它们会以一种奇怪、复杂且难以解释的方式运转，但其能力却往往能匹敌甚至超越人类所设计的任何系统。

研究这些系统的科学挑战不止在于分解它们，了解每一个部分都做了什么，因为这些系统整体几乎总是大于各部分的总和。像 Raman 这样的科学家想做的是学习推动系统进化的规则，这样就有可能设计自己的系统来解决生物问题和治疗疾病。

Raman 认为，理解自然系统的关键在于它们的发展和适应。它们并不是静止的机器，只有在执行预编程指令时启动。它们会随着不同的信息或环境而变化，就像单个生物体一样。

他说：“如果我们想设计生物系统，实现已知的工程系统可以做的事情，我们必须接受这样的观点：有一门全新的科学需要聚焦于经历了进化过程的系统，而不是工程学。如果你理解了设计与生物学原理是如何体现的，那么你就应该能够在实验室中创造出强适应性和稳定性的系统。”

从抽象的角度来说，系统是为某一目的而聚集在一起的多个组成部分。因此，可以从不同的复杂程度来描述生物系统。在多细胞生物水平，如动物体内，这些系统由不同的器官和组织组成，它们相互协作，完成个体的呼吸、思考和移动。在蛋白质水平上，氨基酸相互作用，形成蛋白质的折叠和功能。

在与 Ranganathan 合作期间，Raman 开始使用统计学和数学公式来理解蛋白质系统。他注意到，在可能形成一个蛋白质的数百个氨基酸中，只有一小部分负责蛋白质的实际功能。更重要的是，根据他从三维结构或生化规则推测的结果，这一小部分氨基酸并不是明显的候选氨基酸。

在圣路易斯华盛顿大学做博后期间，Raman 拥有了验证这一想法的机会。他在 Jeffrey Gordon 的实验室工作。

Jeffrey Gordon 毕业于芝加哥大学，因探索肠道菌群与肥胖间的联系的开创性研究而被称为“微生物组之父”。Gordon 的工作重新激发了人们对消化道微生物组与人类健康之间联系的兴趣，并启发科学家们对能找到的每一种肠道微生物进行测序和比较。

但无论是在人类肠道还是自然界的其它任何地方，微生物组都是由独立生物体组成，它们与其它生物体、宿主和环境（即生态系统）之间相互作用，形成极其复杂的系统。

Raman 将他在简单的蛋白质系统中开发的数学规则应用于人类肠道菌群，发现了类似的现象——极少数组分与系统的表现相关。

例如，他发现来自急性营养不良儿童样本的数千种细菌中，只有 15 种细菌较健康对照样本发生了失调。他们在动物模型中也看到了同样的结果：这 15 种肠道菌的丧失会导致营养不良。利用这些数据，他们开发了一种补充剂，以恢复这 15 种关键细菌，从而帮助孩子们比他们的同龄人更好地发育和茁壮成长。

Raman 说：“同样的现象一次次重现。因此，我们有理由相信，进化过程确实会使系统维度降低到核心组件，而这些核心组件在不同的环境中是保守的。”

现在，作为芝加哥大学 Duchossois Family 研究所（DFI）的病理学助理教授，Raman 和他的团队正在使用数学规则，将肠道微生物组等复杂系统减少到只剩下核心组分，然后利用这些数据，从头开始设计有特定功能的新的微生物组。但是，他们没有像厨师那样，根据不同的特性选择食材，而是采用系统的方法。

他们利用包含 2000 多种肠道菌的 DFI 菌株库，定制了 100 个不同的微生物组，观察它们对肺炎克雷伯菌的杀灭效果。然后，用自适应机器学习算法分析哪种组合的效果更好或更差，随后创建新的微生物组进行再次测试，不断完善这个过程，直到获得一个包含 24 株菌的合成微生物组，能在体外和小鼠模型中抑制病原体。

虽然这项概念验证的重复性工作是由一名博士后人工完成的，但 Raman 相信，自动化可以扩大这一过程，允许同时测试数千个合成微生物组，以获得所需功能。

设计有特定目标的微生物组是很好的想法，但 Raman 认为，真正的目标是学习如何构建能够适应的系统。

在科学上有前景的药物疗法到处都是，它们在培养皿中完全有效，但是在小鼠身上失败，或者是能治愈啮齿类动物的疾病，但从未在人类临床试验上获得成功。

我们很轻易地把这一矛盾归因于细胞、小鼠和人在基础生物学上的差异。但从系统的角度来看，除了那些负责基本功能的组件之外，是否还有其它组件使系统能在不同的环境中适应和运行？

Raman 认为确实存在，这可能与我们在自然界不同系统中看到的可变性有关。

如果 15 种肠道细菌就可以帮助孩子获得适当的营养，或者 24 种细菌就可以抵御让你生病的病原体，那么其它成百上千的细菌在做什么呢？当然，它们在扮演着属于自己的角色，但也可能帮助着整个系统在其所处环境中发挥作用。

Raman 说：“看看那些分散调节的生物系统，它们由数百到数千个部分组成。要实现某一功能或许不需要那么多组件，但可能需要这些组件来适应新的功能。”

他指出，在许多不同类型的生物体中，往往可以找到相同的蛋白质。无论是在细菌、小鼠还是人类体内，它们都以相同的方式折叠，有相同的结构和功能。但如果你看一下它们的氨基酸序列，它们会因生物体的不同而有所不同。

Raman 说：“这些差异与它是来自小鼠、人类还是细菌直接相关。而这些差异也造成了蛋白质略有不同。这种微小的差异实际上很可能是蛋白质在人类、小鼠和细菌中发挥功能所必需的。因此，显微镜下你认为的噪音实际上在自然环境中变成了信号。”

Raman 希望使用同样的数学和机器学习工具发现更多的规则，了解如何在不损害其核心功能的情况下，将这种适应性构建到合成系统中。这可能会对实验室的研究结果转化有巨大的好处，使之更可靠地应用于患者，不仅仅是基于微生物组的治疗，还包括各种难以从实验台跃升到临床的医学进步。

Raman 说：“我们认为这种合成生态学是合成生物学真正蓬勃发展的地方。我们能够使用这些部件，而如果我们知道如何将它们组合在一起，那么我们就可以以全新的方式解决任意问题。”

虽然 Raman 没成为医生为患者治愈疾病，但他已经找到了一种方法，以一种意想不到的方式间接地去帮助了更多的人。一个个体利用他独特的才能，从手头的资源中汲取经验，与社会中的其他成员合作，会产生大于其各部分之和的结果。

原文链接：

https://news.uchicago.edu/story/systems-biologist-looks-big-picture-build-microbiomes-adapt

作者｜Matt Wood

编译｜小牟牟

审校｜617

编辑｜豫小鱼