面对肺炎疫情,肠道研究者如何助力?
投稿专家 & 热心肠小伙伴 2020-02-03
疫情进入关键期,科学研究该如何与临床结合?

2 月 1 日,我们发表了《疫情当头,“蹭热点”的营销不可取!》一文,提醒肠道产业的企业在新型冠状病毒疫情仍处高位的时候,要树立准确的营销观,避免蹭热点,避免折损企业、品牌甚至整个肠道产业的声誉。

今天我们则从另一个角度来看问题,肺炎疫情当头,而与疫情可能相关的肠肺轴、肺部菌群、黏膜免疫等问题是肠道领域的研究者密切关注,之前也取得过不少突破进展的。那么关于疫情,肠道研究者可以思考什么问题,又有哪些切实可做的事呢?

今天我们特别刊登南京医科大学基础医学院病原生物系、公共卫生学院微生物与感染学系刘星吟教授及其团队撰写的《重视保护“新型冠状病毒感染所致肺炎病人”的肠道微生态》一文。

科技部近期发文提出“各项目承担单位及其科研人员要坚持国家利益和人民利益至上,把论文‘写在祖国大地上’,把研究成果应用到战胜疫情中,在疫情防控任务完成之前不应将精力放在论文发表上”。

因此,希望借以此文呼吁更多的基础研究工作者为抗击疫情发挥所长、出策献策,给我们一线的临床专家提供更多宝贵的建议,做好科研和临床的协同,充分发挥科学研究的支撑作用。

编者按

最近,赵立平教授撰写发表《增加膳食纤维,减少糖尿病人“新冠肺炎”重症风险》一文,详细阐述了通过阿卡波糖增加可发酵膳食纤维以预防细菌感染的原理和方法;李兰娟院士则多次发声认为,曾经在对抗 H7N9 发挥重要作用的“四抗二平”疗法对于治疗新型肺炎重症病人可能非常重要,而其中一平正是“微生态平衡”

同时,国家卫健委公布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》中提出,针对重型、危重型病例的治疗,“可使用肠道微生态调节剂,维持肠道微生态平衡,预防继发细菌感染”。

我们对提出积极宝贵的建议、在抗疫一线治病救人的科学家表示崇高的敬意,也非常期待这些建议能够适时转为在医疗一线规范开展的临床研究,进而找到确实对症的良方。

若有效、即时可以帮助治疗病患,也可能因此保护更多医护人员;后续则可以为一线临床循证积累证据,让微生态疗法得到更广泛的推广和应用。

我们期待有更多科学家投入到规范有序的一线抗疫和临床科学研究中来,也期待有更多的微生态制剂及相关疗法能在一线被严谨证明确实对预防和治疗冠状病毒感染起效。

当然,不论是日常还是紧急情况下的研究 ,都应该遵循一定的伦理原则,为此我们提醒并建议:

  1. 在当前这样的特殊时期,可能起效的新型治疗措施也应该遵循严格的流程,注重循证,要将风险最小化,不可贸然下结论和无序推广。
  2. 相关研究应主要在疫情缓和的时期,在临床一线专家有更多时间与精力情况下开展,避免与公共卫生相关的关键资源冲突,避免耽误防控疫情这一首要任务;
  3. 情况更为好转时,可以进一步开展更为广泛的研究,并做好样本收集等工作,以更深入的了解新型冠状病毒,为今后疾病的发现、防控和诊治提供经验。
  4. 推荐阅读《【疫情专栏】 传染病爆发时的伦理问题应对指南》一文。

以下是刘星吟教授团队的《重视保护“新型冠状病毒感染所致肺炎病人”的肠道微生态》全文:

近期,中国湖北省武汉市出现新型冠状病毒(2019-nCoV)感染肺炎病例,临床表现为发热、乏力,并出现急性呼吸窘迫综合征(ARD-S)。

新型冠状病毒是正义单链 RNA 病毒。目前的研究表明,该病毒通过刺突(spike)蛋白与人体血管紧张素转化酶 2(ACE2)受体结合(Letko MC, etal. 2020),进而侵入人体细胞,在人体细胞内完成病毒的复制,并进一步诱发人体免疫反应,引发后续呼吸系统症状。

新型冠状病毒受体在人体广泛分布

同为乙型冠状病毒(beta coronavirus)的 SARS 冠状病毒同样以人体 ACE2 作为受体。ACE2 受体不仅在肺部组织表达,在肠道上皮也有分布(Zhang H, et al.2020),各主要组织表达水平见图 1。

图 1 ACE2 在人体主要组织表达水平(来源:GeneCards)

有研究表明肠道的 ACE2 蛋白能通过与氨基酸转运蛋白结合的方式,影响肠道对营养物质的吸收(PerlotT, et al. 2013)。

2003 年约有 25%的 SARS 患者出现腹泻等消化系统症状。

在 SARS 感染患者中可以观察到肠道上皮细胞被 SARS-CoV 侵染,通过电镜可以在结肠黏膜及回肠末段观察到与 SARS-CoV 吻合的病毒颗粒(60~90nm),在肠道微绒毛的表面可见病毒颗粒聚集(Poutanen SM, et al. 2003; Hsu L-Y, etal. 2003; Booth CM, et al. 2003)。

以《新英格兰医学杂志》报道的美国首例新型冠状病毒感染肺炎确诊病例为例,患者在住院期间,出现恶心、腹泻和腹部不适;而除了消化系统症状,以及持续的发烧和干咳之外,这名患者并没有感到任何气短或胸痛,主要生理指标也在正常范围之内。需要指出,在患者腹泻的粪便样本中,新型冠状病毒核酸检测结果阳性,即在患者消化道内存在复制的新型冠状病毒(Holshue ML, et al.2020)。

2 月 1 日晚间,深圳市第三人民医院报道,深圳部分确诊患者粪便中也检测出新型冠状病毒阳性,这进一步提示粪便中可能有活病毒存在,新型冠状病毒可能存在通过粪口途径传播疾病的风险。

由此,以上现象提示我们新型冠状病毒感染不仅仅侵犯宿主肺部组织,而且还可能通过与肠道上皮的 ACE2 受体的结合,干扰了人体对蛋白营养物质的吸收,引起消化道不适等症状,并进一步破坏了肠道微生态平衡,从而削弱了机体自生的免疫力。

重视重症中老年人的微生态失衡

另一方面,我们也注意到从目前收治的病例情况看,儿童病例症状相对较轻,少数患者病情危重。死亡病例多见于患有基础病的中老年人(Huang C,et al 2020),这些基础疾病包括心血管疾病、癌症、糖尿病和呼吸系统疾病等。

随着年龄的增加,在老年人肠道中,产短链脂肪酸的双岐杆菌、罗斯氏菌和粪杆菌等细菌会减少,而耐氧菌和致病菌会增加。这些变化会导致菌群失调,进而引起多种老年性疾病的发生(Buford TW, 2017)。老人肠黏膜免疫的功能降低也与老年人肠道菌群改变高度相关(许冬, et al.2009)。

以心血管疾病为例,其肠道菌群几个重要的特征表现为:菌群多样性降低,维持肠道正常代谢、免疫的有益菌丰度减少,常见的条件致病菌如大肠埃希氏菌丰度显著增高(Naik S, et al. 2015)。

在高血压动物模型和人群的研究中都发现,高血压组的肠道菌群多样性低于正常对照(Yang T, et al. 2015; Li J, et al. 2017)。

产丁酸的细菌数量显著减少,例如柔嫩梭菌、罗斯氏菌和双歧杆菌,而普氏菌和克雷伯菌在疾病组中显著富集。

这从侧面提示我们重视这些基础病患者的肠道微生态平衡将有助于提高患者抵抗病毒的自身免疫力。

肠肺轴日益受到关注

近年来,大量研究发现,虽然肠道菌群分布在肠道中,但对远端器官如大脑、肺肝等都有着重要影响,肠脑轴、肠肺轴、肠肝轴等学说相继被提出。

其中,肠肺轴日益受到关注。肠道微生态的稳定,即肠道菌群的健康和完整性对于维持肺部的健康有重要作用。肠道菌群能通过肠-肺轴参与调控肺部多种疾病,如肺炎、哮喘、肺结核、慢性阻塞性肺疾病等。

以 2019 年弗朗西斯·克里克研究所开展的工作一项研究为例,他们分别对抗生素处理的小鼠和非抗生素处理的小鼠感染流感病毒。

结果发现使用抗生素后,随着肠道微生态的破坏,小鼠的流感症状相对于未处理组明显加重,而当小鼠重新建立肠道微生态稳态后,小鼠的抗病毒能力得以恢复(Bradley KC, et al. 2019)。

进一步他们发现,肠道微生物可以刺激肺间质细胞启动正常的I型干扰素,在流感病毒感染初期抑制肺上皮细胞病毒复制。这项研究进一步提示,维持健康的肠道菌群,将有助于免疫系统在病毒感染初期发挥正常的功能。

2018 年 Trompette 等人报道,膳食纤维能通过短链脂肪酸抑制免疫反应,从而可以预防保护性免疫反应。他们将感染甲流感病毒的小鼠分为两组,一组喂食添加了膳食纤维菊粉的食物,一组喂食普通食物。他们发现摄入膳食纤维菊粉能增加小鼠肠道短链脂肪酸水平,改变肠道菌群,平衡先天性免疫和适应性免疫,并降低了过度免疫引起的小鼠肺功能衰竭,最终提高了甲流病毒感染的小鼠的存活率。

肠肺轴:可能的工作机制

那么机体的肠肺轴是如何工作的呢?

来自澳大利亚蒙纳士大学病原免疫系 Benjamin J. Marsland 教授的团队在 2019 年曾对已有的肠肺轴交流的文献进行了工作总结。

图 2 肠-肺轴交流(Tomasz P, et al. 2019)

如图 2 中所示,肠-肺交流至少包括 5 条途径:

  1. 肠道微生物发酵膳食纤维以及淀粉产生的丁酸、乙酸和丙酸等短链脂肪酸,能通过血液循环进入到肺部组织;
  2. 未被代谢的短链脂肪酸能进入外周和骨髓进一步影响其免疫细胞的发育;
  3. 骨髓来源的细胞在远端身体部位如肺组织引发免疫反应;
  4. 肠道的免疫细胞如 IC2s,ILC3 和 TH17L 还可以过血液循环直接从肠道迁移到呼吸道影响呼吸系统的免疫活动;
  5. 微生物代谢产物去氨基酪氨酸(DAT)通过增强I型干扰素(IFN)反应来保护宿主免受流感病毒感染。

除了短链脂肪酸外,已知有免疫调节作用肠道微生物代谢产物还包括吲哚衍生物的产物,膳食色氨酸代谢产物,烟碱,多胺,尿黄素和丙酮酸(Tomasz P, et al. 2019)。

肠道固有淋巴细胞还参与组织修复、呼吸道过敏和哮喘等多种炎症反应。使用细胞因子 IL-25 处理小鼠可诱导肠道固有淋巴细胞增殖,并通过淋巴液进入肺部,以 1-磷酸-鞘氨醇依赖的方式保护肺组织防御损伤(Huang Y, et al. 2018)。

改善肠道菌群或有利于缓解肺部疾病

大量的研究报道表明,维持正常的肠肺轴交流将有利于缓解肺部疾病。

有研究发现,对小鼠施加高膳食纤维饮食,可增加体内肠道微生物代谢的短链脂肪酸水平,从而降低呼吸道合胞病毒感染导致的肺部损伤。

而接受抗生素处理的小鼠,其体重降低加剧,肺部病毒载量 、巨噬细胞以及淋巴细胞数量增加。另外,还发现通过在饮水中补充乙酸可缓解上述症状(Antunes KH, et al. 2019)。

此外,动物实验的研究表明口服益生菌及其制剂或可抑制肺部疾病的发生发展。

Paul 等报道,给小鼠灌胃罗伊氏乳杆菌可抑制小鼠过敏性哮喘反应,降低肺泡灌洗液中 TNF、IL5 、IL13 水平(Paul F, et al.2007);长双歧杆菌通过激活 TLR 信号通路,诱导产生 ROS,以抵御肺炎克雷伯菌感染导致的肺损伤,降低小鼠死亡率(Vieira AT, et al. 2016)。

促进肠道微生态平衡的潜在方法

那么如何维持肠道微生态平衡,增强机体自身抵抗病毒的能力呢?

除了调整饮食结构,保持健康的饮食习惯,适当的增加富含膳食纤维的食物如杂粮、粗粮、菌枣类食物、红薯、山芋、玉米粉、荞麦、燕麦粉等的摄入,可以促进有益菌的生长,抑制条件致病菌的繁殖,巩固微生态平衡。

上海交通大学赵立平教授的团队 2018 年在 Science 发表的糖尿病的膳食干预的临床研究。其研究表明,通过使用阿卡波糖或者阿卡波糖配合含有高可发酵膳食纤维的食物,能有效的增加产乙酸和丁酸等短链脂肪酸益生菌,抑制有害菌的生长,调整肠道微生态平衡,并最终显著改善糖尿病人的代谢健康状况(Zhao L, et al. 2018)。

而 2018 年首都医科大学团队的一项益生菌的临床试验表明,成年人服用含乳酸菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌的益生菌组合,与未食用益生菌的安慰剂组相比:益生菌服用的实验组感冒症状明显较少,其血液中干扰素的水平和肠道中分泌性免疫求蛋白 A 显著提高(Zhang H, et al.2018)。

近年来,关于中药与微生态的研究已成为研究的热点,中医药在调节肠道微生态方面发挥越来越重要的作用。

当前有报道发现某些中药可能有利于新型冠状病毒感染的病人恢复健康,我们推测很可能部分原因是中药的某些活性成分巩固了微生态平衡,提高了机体自生的免疫力。

2016 年李兰娟院士团队发现,对 H7N9 感染的病人辅助实施微生态制剂的治疗,能有效的防止 H7N9 病毒导致的微生态失衡的继发的细菌感染(Hu et al., 2016)。

1 月 28 日,国家卫健委医政医管局官网发布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)解读》一文,已提及微生态治疗相关内容。

综上所述,介于新型冠状病毒受体 ACE2 在调节肠道氨基酸营养吸收的功能,以及肠道菌群通过肠-肺轴在调节机体免疫的重要性,我们建议,临床上密切关注新冠感染肺炎病人肠道微生态失衡情况,严格循证,遵守伦理,重视未感染人群的肠道微生态健康,将有助于新冠感染肺炎病人的康复并降低健康人的感染率。

作者信息

南京医科大学基础医学院病原生物系,公共卫生学院微生物与感染学系刘星吟教授及其团队成员米凯,许玉宇,柳枝,张乾坤,裴洋,许蕊,王建伟,张青青,庄瑶瑶,栾晓婷,郭梦晨,陈俊余等人。

参考文献

(滑动下方文字查看)

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专家简介
刘星吟
南京医科大学特聘教授,江苏省特聘教授
南京医科大学肠道微生态创新团队学术带头人
刘星吟,女,教授,博士生导师。攻读博士期间主要从事纤毛虫大小核分化的遗传机制的研究,并获得广东省南粤优秀博士研究生称号。博士毕业后主要从事肠道微生物与表观遗传方面的研究,发现肠道病原微生物能刺激某些Wnts的分泌, 从而抑制病原细菌诱导的肠道炎症,调控肠道干细胞的增值和分化;发现表观遗传途径的KDM5蛋白对细胞氧化应激和线立体功能的调控机制。相关工作发表在Cell Reports, PLOS Genetics, Inflammation Bowel Disease等国际权威SCI期刊,五年总引用率超过300。 
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