贾伟+姜长涛+贾伟平:猪为何不得糖尿病?一类特殊的胆汁酸能强力控糖
热心肠小伙伴们 2020-12-18
香港浸会大学、上海交通大学附属第六人民医院贾伟,北京大学姜长涛,上海交通大学附属第六人民医院贾伟平与团队在国际著名学术期刊 Cell Metabolism 上发表的最新研究,揭示了猪体内富含的猪胆酸对血糖的高效调控作用,及其背后的生物学机制。《热心肠日报》特别邀请贾伟教授进行专访,对本研究的突破和意义进行深入解读。

我们特别报道香港浸会大学、上海交通大学附属第六人民医院贾伟教授、北京大学姜长涛教授、上海交通大学附属第六人民医院贾伟平教授与团队在国际著名学术期刊 Cell Metabolism 上发表的最新研究,揭示了猪体内富含的猪胆酸对血糖的高效调控作用,及其背后的生物学机制。我们特别附上对该研究共同通讯作者贾伟教授的专访,以飨读者。


问:祝贺贾老师和团队在 Cell Metabolism 发表这项重磅研究!这项工作回答了一个非常有意思的生物学问题——猪为什么不易得糖尿病。可否请您简单介绍一下这项研究的背景由来,以及团队成员和大家在这项研究中的分工?

生活中我们会观察到,猪有着很“糟糕”的生活方式——放开嘴吃不运动,除了吃就是睡。但它们不得糖尿病。在猪的实验模型中,仅仅通过饮食诱导是无法构建猪的糖尿病模型的,一般都要合并用链脲佐菌素或者四氧嘧啶去破坏胰岛 β 细胞才能出现血糖升高,而低血糖症是仔猪的常见疾病。所以,我们一直很想知道猪为什么有如此“强健”的血糖调控机制。

我们设计了一系列的实验,在对正常、肥胖、和糖尿病患者的血清样本进行代谢物比较中发现,我们平时忽视的一类 6α 位羟基的胆汁酸,在肥胖和糖尿病人里的水平显著性降低。有意思的是,这恰恰是猪体内含量极高的一类胆汁酸(占血清总胆汁酸的 76%),而这类胆汁酸在人和小鼠中含量都很低(占 2~4%)。

由此引发了我们的猜想——或许正是这类猪胆酸使得猪能够有效调控和平衡糖代谢,抵抗糖尿病。于是我们用一种化合物阻碍猪肝脏产生猪胆酸,结果发现随着猪胆酸水平下降,猪很快就出现高血糖。我们在采用的两种糖尿病小鼠模型中,都观察到了猪胆酸对于糖尿病的显著治疗效果,而这种效果是跟动物体内 GLP-1 水平的升高是有关的。

后续我们又开展了一系列的分子机制研究,发现猪胆酸能有效促进肠内分泌细胞生成和分泌 GLP-1,而这个作用是通过同时激动 TGR5 和拮抗 FXR 的双重作用来达到的。

在这项研究中,北京大学的姜长涛团队在动物模型和机制研究中提供了重要的支持。上海交通大学附属第六人民医院内分泌科有资源丰富的临床样本库,贾伟平主任和我们团队长期合作,在我们糖尿病研究尤其是临床样本的选择和使用上,提供了资源保障和技术支撑。此外,香港浸会大学、南京鼓楼医院、中国农业大学、四川大学等多个实验室对本研究给予了支持与协助。

问:您们这项研究表明,猪胆酸通过一种独特的信号机制,促进肠内分泌细胞生成和分泌 GLP-1,从而改善血糖调控。您觉得这项研究中最重要/有意思的突破和发现有哪些?对糖尿病的治疗和药物研发有哪些启示?

首先,这项工作发现了一类内源性的(我们体内自有的)、能高效调控血糖稳态的代谢物 – 猪胆酸(HCAs),这类胆汁酸因为在人体内含量较低而被人们所忽视。这类物质在猪体内有着极高的含量,充当着抵抗糖尿病的重要角色。

有意思的是,早在 400 多年前明代的李时珍在《本草纲目》中已经记载了猪胆有治疗消渴症的作用。我们的发现再一次显示了,古代中医药典籍是新药发现的取之不尽的宝藏,采用合理的分子机制设计以及现代化的研究手段进行系统性的挖掘和研究,可能会给我们带来不断的惊喜。

其次,我们发现了这类具有 6α 羟基的胆汁酸对于胆汁酸受体的独特效果,它能同时激动膜受体 TGR5,拮抗核受体 FXR,达到升高 GLP-1 水平的作用。在研究中我们发现,普通胆汁酸其实也能在中低浓度(25uM 以下)具有一定的促进 GLP-1 分泌的效果。HCAs 特殊在于它促 GLP-1 的剂量依赖性,即当浓度达到 50uM 时,普通胆汁酸的促 GLP-1 功能下降,而 HCAs 随剂量上升其效果持续增加,直至达到药理作用水平。

这一差异的原因就在于 HCAs 能够同时激动 TGR5 和拮抗 FXR。其他胆汁酸往往只对单个受体有作用,或同时激动了 TGR5 和 FXR,当它们浓度较高时,GLP-1 的分泌反而会被抑制。由于浓度窗口太窄,绝大部分胆汁酸的成药价值不高,而 HCAs 正是在这方面体现出了优势。

此外,HCAs 的作用靶点是肠道。但由于是肠肝循环,这类物质在血里浓度很低,在肠道的浓度很大,可以达到药用浓度。评价这一类以肠道为靶点的药用分子的活性,不能以血药浓度的高低来衡量,而这是对我们传统的药理评价方式(如药物代谢动力学、生物等效、ADME)的一个挑战。

问:胆汁酸是机体代谢的一个重要调控因素。您和团队近期在 Protein & Cell 上发表的综述中提出,胆汁酸的合成途径(经典途径 vs 替代途径)可能在代谢性疾病中发挥关键作用。可否请您对此展开讲讲?

正如我们综述中所描述的,胆汁酸在肝脏中的合成主要分为两条途径,最终产生的胆汁酸可大体分为:主要由“经典途径”生成的 12 羟胆汁酸,以及由“替代途径”生成的非 12 羟胆汁酸。其中,HCAs 就是非 12 羟胆汁酸的一部分。

替代途径产生的非 12 羟胆汁酸存在着物种差异,如在啮齿类动物中以鼠胆酸 MCA 为主,在熊中以熊胆酸 UDCA 为主,而在猪中以猪胆酸 HCA 为主。

在人体内,HCA 和 HDCA(猪去氧胆酸)合成的前体都是由替代途径代谢产生的胆汁酸,主要由肝脏 CYP3A4 酶参与对底物进行 6α 位羟基化,将 TLCA(牛磺石胆酸)和 LCA(石胆酸)转化为 HDCA,将 CDCA(鹅去氧胆酸)转化为 HCA。

当非 12 羟胆汁酸的比例上升,关键限速酶 CYP7B1 高表达,机体的代谢状态较好。在糖尿病和非酒精性脂肪肝疾病患者中,肝脏 CYP7B1 表达降低;当肥胖伴随 2 型糖尿病(T2DM)患者进行代谢手术后,血清非 12 羟胆汁酸水平会显著升高。我们研究中大量的临床样本也证实,在糖尿病和脂肪肝患者体内,猪胆酸水平显著下降,与临床血糖、胰岛素、脂质相关的指标有着强相关性。

所以,以 CDCA、HCAs 为代表的非 12 羟胆汁酸,是决定葡萄糖和脂代谢稳态的关键因素,这些 BA 最终调节肥胖、T2DM、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)、NASH(非酒精性脂肪肝炎)、肝癌等疾病的发生和发展。

在我们综述中还提及了,非 12 羟胆汁酸的水平可以通过饮食补充、肝脏代谢、菌群进行调控,这将是未来针对胆汁酸替代途径进行代谢性疾病干预的研究方向。

问:这项研究表明,前期糖尿病和糖尿病患者的血清猪胆酸水平是显著降低的,您觉得造成这一现象的原因可能有哪些?人体内的猪胆酸水平可能受哪些因素的调控?

人体内 HCA 降低可能有以下两种原因。

一种原因是糖尿病中替代途径的胆汁酸合成能力下降(代谢性疾病中 CYP7B1 的酶表达下降),CDCA 生产的减少可能导致由 CDCA 转化为 HCA 的水平也随之减少。

另一个可能原因,是与 HCAs 在代谢性疾病中很容易发生二相代谢的硫酸化以及葡萄糖醛酸化有关,被硫酸化或葡萄醛醛酸化的胆酸主要通过尿液排出体外(极少通过肠道排泄)。

问:您课题组在肠道菌群与胆汁酸的研究方面取得了很多重要成果,您去年在《肠·道》演讲中还特别分享了对菌群、胆汁酸与肝癌的研究和见解。这篇论文中没有重点研究肠道菌群,您们后续是否有这方面的研究计划?可否请您也谈谈您课题组未来的研究方向?

有的,这正是我们目前研究的重点。

有文献报道采用体外或者大鼠实验,证实肠道菌参与 HCAs 的合成和代谢。在大鼠中,鼠胆酸 αMCA 和 βMCA(6β 位羟基胆汁酸)可以被特定的菌种异构化,这种革兰氏阳性菌被命名为 HDCA-1,在转化的过程中需要 Ruminococcus productus 同时存在,以及必要的生长因子。也有文献报道,肝脏中的石胆酸 LCA 先通过肝酶转化为 muroCA,再进一步在肠道内被菌群异构化最终产生 HDCA。

从肠道菌群功能和胆汁酸结构分析,肠道菌群可能参与多步 HCA 和 HDCA 的代谢。我们的研究也发现了肠道菌转化的依据。我们也希望,针对肠道菌的研究能发现一些动物体内的菌株,具有代谢产生 HCA 或 HDCA 的功能活性,从而具有治疗糖尿病的潜在价值。

 

专家简介
贾伟
香港浸会大学讲席教授
上海交通大学附属第六人民医院转化医学中心主任
博士,教授,现任香港浸会大学讲席教授,中医药表型组学研究中心主任。同时兼任美国 夏威夷大学癌症研究中心客座教授,癌症研究中心代谢组学中心实验室主任,以及上海交 通大学附属第六人民医院教授,转化医学中心主任。贾伟教授主要从事代谢组学以及肠道微生物-宿主的代谢作用的技术发展以及在转化医学研究领域的应用,其中转化医学研究包括肿瘤代谢和糖尿病的代谢研究。他和他的研究团队自2003年起建立了基于质谱的医学代谢组学技术平台以来,在国际学术期刊发表科技论文380余篇,SCIE数据库总引用 超过14,000次,Google Scholar数据库总引用超过23,000次。研究成果先后发表于 Cancer Cell、Science、Science Translational Medicine、Blood、PNAS、Nature Review Drug Discovery等国际 高水平学术期刊。2013年一项研究成果入选Science杂志当年全球十大科技突破之一。
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姜长涛
北京大学博雅特聘教授
国家“杰青”获得者
北京大学博雅特聘教授,北京大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系副主任,分子心血管学教育部重点实验室PI,博士生导师。1999年进入北京大学临床专业, 2009年获得北京大学生理学博士学位,同年进入美国国立卫生研究院(NIH)进行博士后研究工作,于2014年以北京大学“百人计划”全职回国,作为独立PI组建研究团队,主要从事代谢性疾病发病的机制研究,重点关注肠道菌群及代谢产物在其中的作用。回国后近5年以通讯作者在Nature Medicine (3篇)、Cell Metabolism、Diabetes (2篇)、EBioMedicine (2篇)及Journal of Biological Chemistry (2篇)等杂志发表SCI论文15篇,受邀在Nature Review Endocrinology、Gastroenterology等期刊撰写综述2篇,并获1项国际专利。入选国家“杰青”获得者、国家“优青”获得者、教育部青年长江学者、国家“万人计划”青年拔尖人才、北京市科技新星等人才计划;并获得生物物理学会代谢生物学分会青年科学家奖、首届北大医学青年科技奖等奖励。主持基金委国家杰出青年科学基金、重大研究计划培育项目及科技部重点研发计划等12项基金,作为骨干获得基金委创新研究群体项目。作为共同执行主席,主办中国科协第295次青年科学家论坛“代谢调控与靶标发现前沿会”,并担任中国生物物理学会代谢生物学分会副秘书长等学术任职。
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