赵文婧等Nature发文:正常菌群诱导的母源IgG,通过母乳保护后代抵御感染
热心肠小伙伴们 2020-01-09
美国哈佛大学Dennis Kasper与John Mekalanos团队合作,Wen Zheng博士和中山大学赵文婧教授作为共同第一作者,在顶级学术期刊Nature上最新发表的研究。

我们特别报道美国哈佛大学Dennis Kasper与John Mekalanos团队合作,Wen Zheng博士和中山大学赵文婧教授作为共同第一作者,在顶级学术期刊Nature上最新发表的研究,题目为《Microbiota-targeted maternal antibodies protect neonates from enteric infection》。该研究证实:母鼠的正常菌群诱导的交叉免疫性IgG抗体可通过母乳传递给仔鼠,并助其抵抗致病菌的感染。我们特别附上对赵文婧教授的专访,以飨读者。

问:祝贺赵老师和团队的研究在Nature发表!能否请您先介绍一下这项研究的背景和由来?

首先非常谢谢热心肠、蓝老师以及李老师的邀请,给我这次机会可以借宝地跟大家介绍下这项研究,也期待此次宣传能收获合作机会与合作伙伴。

这项研究的初衷简单来说就是两个妈妈想做点事情。有次讨论,Wen(文章第一作者)发现我的数据中有一个跟她正在研究的内容相关,当时我们都在同一楼层工作,沟通交流非常方便;于是经过几次激烈讨论,我俩决定开干!

当时我本人刚生完宝宝不久,对于母婴相关课题非常感兴趣;其实我从怀孕开始就在跟踪Martin Blaser、Maria Dominguez-Bello、Justin Sonnenburg、Rob Knight等团队与母婴相关的研究了,也一直在找机会将自己所学应用拓展到母婴研究上。Wen的研究方向偏免疫,我偏微生物,两者结合起来,常常有令人激动的火花碰撞出来。我们也是在项目进展过程中不断的讨论修正方向的。

问:请问您觉得这项研究中最重要/有意思的发现和突破有哪些?

我个人认为有以下几点: 

  • 之前母体菌群对于后代影响的研究多集中在母体直接将产道菌群传递给下一代,下一代被母体微生物接种,所以母体微生物的质量就非常重要。我们的研究是从另外一个角度去解释母体菌群多样性功能性的重要性;
  • 早期研究多集中在母体接受疫苗产生特异性抗体,这个抗体通过母乳胎盘传递给新生儿达到保护其免于此特定病原体的感染;我们是想看正常菌群是否可以通过诱导产生的天然抗体来保护新生儿;
  • 之前的研究主要聚焦母乳IgA,而忽视了母乳中IgG的功能。我们研究的最开始并不知道是哪个抗体种类发挥了保护下一代的作用;随着研究的深入谜底渐渐揭开,此项研究背景下,IgG,而不是IgA,主要发挥了保护下一代的作用;
  • 我们还发现乳鼠肠上皮表达Fc受体(FcRn),不同于成鼠,新生乳鼠可将母乳中的IgG经FcRn从肠腔转运至血液,从而帮助乳鼠抵抗致病菌引发的肠道和系统性感染;
  • 令我个人非常激动的一点是,母鼠的正常菌群在这里起到了“疫苗”的作用,诱导母鼠产生抗体、传递给乳鼠、并保护其免受病原菌的感染,我觉得这一发现拓展“疫苗”的概念。随后我们发现给母鼠接种共生菌的“疫苗”,母鼠产生的抗体传递给乳鼠后保护其免受病原菌的感染。我们也对这其中的分子机制进行了探索。

问:这项研究的发现,对于现实生活和临床应用,比如如何防治新生儿肠道感染,有哪些指导和借鉴意义?

我个人认为有以下几点:

  • 我们在分子水平上证明了母体拥有多样性丰富的菌群对于新生儿的免疫系统的塑造跟抗感染的益生作用,所以“减少抗生素使用和抗生素替代”这一指导思想应该科学合理的应用在母体菌群的保护上;
  • 该研究成果揭示出可以通过干预母体菌群来促进新生儿健康这一新策略。这一成果为推动孕期母体菌群分析、评估、以及通过干预母体肠道菌群来靶向干预新生儿免疫力提供了重要理论依据,为母婴健康领域开辟了新的研究思路和方向;
  • 从实际问题跟需求出发,基础跟临床结合,是我课题组确立课题方向的指导方针。1)基础研究方面,菌群功能研究还是比较匮乏,菌群功能不明确,随随便便谈干预是不靠谱的。我课题组会继续从事菌群功能与机制的研究。2)临床应用方面,关于“减抗替抗”,哪些情况下应该使用或者不用抗生素,我们已经与产科儿科医生建立了紧密的合作,将深入研究这一问题。

问:您此前在Science发表的研究,揭示了致病菌如何拮抗共生菌群从而增强其毒力的机制;这项Nature研究则揭示了母亲共生菌群在帮助后代抵抗致病菌中的作用和机制。可否请您谈谈这两项研究的联系,以及共同和不同之处?

谈到之前那篇Science到这篇Nature的联系,需要从我最初的研究经历说起。

我攻读博士学位期间,主要研究益生菌与病原菌互作机制,是“菌-菌互作”,这首先需要对两种菌都非常了解,之后才可能探究互作关系;博后期间,我来到Mekalanos院士实验室研究病原菌与正常菌群互作机制,依旧主要是“菌-菌互作”,但是与之前不同的是,将宿主免疫这个研究主体纳入了进来,形成了“病原菌-正常菌群-宿主免疫”三方互作,这是对我之前工作的应用与拓展;博后研究进行到后期,我有幸跟Wen一起合作,以母婴抗体传递为主线,再一次将“正常菌群-宿主免疫-病原菌”这三个研究主体串联了起来,同时也是对之前所学的知识与技能的整合与提升。

虽然两篇文章的主线不尽相同,但两篇文章的研究主体类似,都是对正常菌群、宿主免疫、以及病原菌的整合研究。两个项目的研究各有侧重,我本人在此过程中得到了广泛而深入的微生物与免疫学训练,受益匪浅。

(注:赵文婧老师的Science文章请参见 https://www.mr-gut.cn/papers/read/1067273996)

问:关于这项Nature研究有哪些后续研究计划?另外,您课题组未来的主要研究方向有哪些?

  • 关于这篇Nature的后续计划,我们会重点开展人类相关研究,探究人类母体正常菌群的功能以及其在对抗感染等疾病中的作用,目前已经有了不错的初步结果。
  • 关于我课题组的其他研究方向,总的来说,还是以有害微生物-正常菌群-宿主免疫三方互作机制为研究主体,从临床问题出发,利用临床样本、多种小鼠疾病模型、多组学分析、细菌遗传学、免疫学等手段探究肠道菌群在多种人类重大疾病的作用机制,并发展相关诊疗技术。目前,各个项目进展还算顺利。
  • 我们热切的期待与跟我们有共同研究兴趣的同行们合作,一同为解决基础和临床医学难题贡献力量。我的邮箱是zhaowj29@ms.sysu.edu.cn,欢迎来信探讨合作机会,也欢迎博士毕业生加入我们!
  • 最后,我想借此机会表达我的感谢。我回国后,在适应国内环境、组建课题组、建立与医院团队合作、开展科研活动等方面收到了多位专家前辈和同事朋友们的慷慨相助,是他们的支持与鼓励,助我快速起步。在此向他们表达由衷的感谢!

专家简介
赵文婧
中山大学医学院教授
中山大学附属第六医院双聘教授
博士,教授,博士生导师,中山大学“百人计划”中青年杰出人才。长期致力于研究病原菌、宿主天然菌群、宿主之间的互作关系,首次揭示了肠道病原菌模式生物霍乱弧菌在动物体内通过六型分泌系统(T6SS) 杀灭肠道天然菌群的现象,为研究病原菌与菌群互作开辟了新的视角。主要成果发表在Infection and Immunity, BMC Microbiology, Applied and Environmental Microbiology,以及 Science等主流学术刊物上,并被多家媒体广泛报道。
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