热心肠先生:为什么孩子免疫平衡的关键是不脏不净?
热心肠小伙伴们 2020-06-08
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肠道菌群与不脏不净有何关联?发挥了什么作用?

编者按:

今年的 5 月 20~21 日,达能纽迪希亚和热心肠研究院联合搞了一场特别的会——邀请了 8 位重量级专家出镜发表线上演讲,作为为期 8 天的第六届纽迪希亚生命早期营养国际研讨会(首届云端高峰论坛)的组成部分。

今天我们特别整理并发布热心肠先生的演讲视频及图文实录,以飨读者。

热心肠先生:热心肠生物技术研究院院长、中国肠道大会创始发起人&执行主席、热心肠智库专家

蓝灿辉,笔名热心肠先生,是中国肠道健康领域知名的科普人士,热心肠生物技术研究院院长,《热心肠日报》主编,中国肠道大会执行主席,清华生医药校友会创始秘书长。

2002 年本科毕业于清华大学生物科学与技术系,同年进入清华大学分子免疫学实验室攻读博士学位,从事病毒免疫学研究和 HIV 表位疫苗开发。2005 年休学创业,随后十年主要从事互联网改造传统行业的创业实践工作,是经验丰富的清华系连续创业者。

2015 年正式回归生命科学领域并创立“热心肠先生”个人品牌,后成为在业内有一定影响力和话语权的肠道健康意见领袖。他和团队在中国建立了肠道和营养领域的在线科普平台,每天以“热心肠日报”的形式分享最新的研究进展,定期录制 TED 形式的“肠·道”科普演讲视频,每两举办中国肠道大会、中国肠道产业大会等活动,充分链接基础研究、临床和商业领域的专业人士,并面向普通大众提供科普内容。

以下是图文实录:

屏幕前的老师们、朋友们大家好,我是蓝灿辉。大家对我熟悉的可能是我的笔名——“热心肠先生”。

在过去 5 年多的时间里,我和我的小伙伴们主要关注肠道,尤其是与肠道菌群相关的研究、转化和产业化工作。

那么今天非常高兴来跟大家讲其中一个发展非常迅猛的科学领域,而我个人又特别感兴趣的一个话题——有关儿童免疫力平衡的问题。

今天我演讲的题目叫《不脏不净》,可能有很多人会觉得很奇怪,“不脏不净?我以前听说过的好像是不干不净,不干不净吃了没病”。但是为什么今天我要把它讲成不脏不净呢?其实这是受到了这位老师的启发。

屏幕上的这位老师叫杨云生,2017 年 6 月 18 日我邀请他在清华大学参加了《肠·道》演讲的揭幕演讲,他是我们的揭幕演讲的第一位讲者。

在他的演讲当中,他讲到这么一段话:“还有一句名言叫‘不脏不净吃了没有病’。大家也有可能问我说:‘杨大夫你是医生,这话对吗?’

这话非常对,以前我还不太敢回答,今天我非常自信地回答:‘不脏不净就是吃了没有病’。是什么呢?反映了一个平衡的理念。把这句话再翻译一下,就是太脏太净都会有病,就是这个问题。”

在刚才这个视频当中,大家可以看到杨老师所表达的就是不脏不净。当时我一直以为他说错了,但是我对这个“不脏不净”认真想了以后,深深地印在我的脑海里边。

后来我想想我在 15 年写的这一篇文章叫《79 个超强微生物知识,全力助你孕育 99 分超优宝宝》当中,其实有大量的观点、举证的大量文献确实是关于不脏不净的。它们的关键的意思也像杨老师强调的一样:不脏不净吃了没有病,但是太脏太净也会得病。

在过去几年的科学研究发展过程当中,也有大量的相关科学文献来说明不脏不净,孩子不会容易生病的相关话题。

比如说,在《热心肠日报》当中,如果你用卫生假说、免疫、儿童这些关键词进行组合,你可以搜索到 143 篇。大家可以看是非常壮观,原来我关注的话题,我感兴趣的话题和杨老师所讲的不脏不净就是如此的统一了起来。

什么是不脏?我们不要让生活环境处于一个非常糟糕的卫生状态,不要脏乱差。

在我们国家解放以前,应该说整个的经济处于一个非常低下的状态,我们是一个非常落后的国家。我们都知道很多的孩子是在家里面出生的,接生婆到了家里面简单的消毒了以后剪断脐带,这个孩子就出生了。

那么这会产生一些问题,比如说产妇的产褥热,还有产后婴儿的破伤风,造成大量的产妇和婴幼儿死亡。在解放以前,中国产妇的死亡率高达 1500/10 万,而婴儿的死亡率高达 200/千,也就是 20%。

我想所谓的不脏,就是我们未来绝对不可能再回到像我们以前这么一个脏的环境。但是,其实在现代社会当中依然能够看到有一些国家、地区还是面临着非常大的卫生威胁,儿童的成长和发育受到严重的影响。

比如说左边这张图,这是在印度的恒河边,我们看到这些孩子们在这边成长;右边是非洲的贫民窟的情况,所谓不脏就如此直观地体现给大家。这是不脏当中的非常重要的一点,就是不要再脏乱差,尤其是在有可能造成严重的卫生问题的这样环境当中让孩子生活。

同时我们现在也结合当下最为热门的话题来说一说不脏,那就是新型冠状病毒所引起的肺炎。我们在疫情扩散期间所要做到的不脏是什么呢?

我们要避免要到医院里面去,尤其是在类似于发热门诊或专门的肠道门诊当中,因为可能有病人会聚集,可能有病毒在这边存在着。在发热门诊里面还有专门的污染区,这些都属于脏地方,都是要避免的。

在疫情期间,我们要戴口罩、勤洗手、通新风、一米线、不聚集、分开吃,实际上都是让我们能够去隔绝与病毒之间的联系,避免被病毒所感染,这样就避免在脏环境当中接触到病毒这样的脏东西,这也是“不脏”。

一方面我们要避免脏乱差的这种长期的居住环境,另一方面要在疫情期间避免到一些脏地方接触到病毒这种脏东西,这都是非常重要的。

但是我们又反过来说“不净”,它又如何去理解呢?我把这几年对我本人启发非常大的几个故事分享给大家。

第一个故事,屏幕上的地图大家可能非常陌生。黑框之内这是一个地区,这个地区叫卡累利阿地区。那么它的左边是芬兰,已经发展成了一个现代、非常发达的社会;右边还是俄罗斯,以前的苏联。

在第二次世界大战期间,芬兰将这一块大片的领土割让给了苏联,因此在 20 世纪的下半叶,芬兰这一侧已经实现现代化;而苏联——现在的俄罗斯这一侧还是属于相对比较传统的状态,这一侧它非常接地气,孩子们可以在这地方跟土壤去交朋友,在土壤上面能够接受到非常多样性的微生物。

那么研究者就做了一些研究发现,左边这样的现代化地区的孩子们发生过敏的比例大于右边俄罗斯这样还处于相对比较原始状态的地区——也就是比较接地气的地区。

第二个故事大家可能也非常熟悉,发表在《新英格兰医学》杂志上,是一个美国人的故事。

在美国,我们大家知道,现在过敏、哮喘、肥胖、1 型糖尿病这些相关的儿童疾病的发生率是非常高的。美国虽然非常发达,但是它其实也还有处于耕作、农耕这种生活方式的人群,其中最典型的两个人群:一个叫阿米什人,一个叫胡特尔人。

他们的遗传起源和生活方式是非常相似的,但是大家如果仔细看这张图左上角,就会看到阿米什人采用的相对比较传统的耕作方式,需要大量的用人力、牲畜,同时人与土壤和牲畜的接触非常多。因此,阿米什人在劳作了以后会把大量的微生物和土壤灰尘带回家中。

而胡特尔人,大家可以看到右边,他们已经采用了很多的现代的农耕工具,都是机械化的方式在进行耕作。

在这两群人当中,美国的科学家做了一个很有趣,但是非常有意义的重大发现:阿米什人家中的内毒素的平均水平比胡特尔人家中高 6.8 倍。

我们都知道内毒素中一大类就是由细菌(尤其是一些革兰氏阳性菌)所分泌的 LBS——就是脂多糖,这也就证明了阿米什人家中有更多的微生物存在,而且阿米什人家中的儿童的哮喘和变应性致敏的发生率比胡特尔人大幅低出 4~6 倍。

这实际上给出了一个很大的启发,就是在土壤当中所带回家中的这些相关的微生物能够显著地去降低过敏性疾病的发生。

第三个故事是个数字。

在过去的几十年当中人类把包括麻疹、腮腺炎、肺结核、甲肝、风湿热,甚至就是说百日咳等等这些相关的疾病控制得非常好,甚至有个别的疾病都处于被消灭的状态。

但是我们也明显地看到哮喘、1 型糖尿病、多发性硬化以及克罗恩病等等这样的与自身免疫功能障碍息息相关的疾病大幅的高发。

有不少的科学家也在这里面去找原因,除了有一些是流行病学的观察或者临床的这种相关观察,确定了卫生习惯的改变、现代医疗条件的改善、家庭当中大量的消毒行为的增加,可能造成了儿童免疫系统发育的异常,同时也有一些研究者在分子的水平上去揭开一些机制。

在过去几年,我一直记得 2015 年发表在《PLoS 计算生物学》杂志上的一篇文章,这篇文章被 Science 以及其它各大的科学和主流媒体报道。

这里面让我印象非常深的是说科学家甚至找到了某种特定的寄生虫身上的蛋白与能够引起花粉过敏的桦树花粉里面的一个蛋白是类似的。把 31 种寄生虫里面的超过 7 万种的蛋白质进行比较发现,在寄生虫当中有 2400 多种的蛋白质与致敏蛋白非常相似。

我想人类致敏的这样的机制是为了在寄生虫或其它一些病原体肆虐的时候能够有效地去清除掉寄生虫或者其它的病原体,但是当这些寄生虫、当这些病原体或者一些甚至对人有益的微生物消失的时候,这些花粉来的时候,人类却觉得这是有害的物质,产生了强烈的过敏反应想去清除它,就引起了这些过敏人士噩梦一般的体验。

当然,在这个过程当中也有非常多的科学家关注肠道菌群。我们说不脏不净就是生活环境不需要过于干净,但这里面又跟肠道菌群有些什么连接呢?

在 2018 年 Nature 专门用了一个封面文章来介绍生命早期如何塑造肠道菌群以及对疾病风险的影响,今天我不展开对这些文章的介绍,我给大家介绍另外一篇发表在《细胞》杂志上面的论文。

当然它也非常简单,相当于科学家去关注饲养在生活环境非常好的实验室的实验老鼠,它的近亲在野外是一个什么情况?

科学家首先把实验室的近亲在野外给抓出来,大概诱捕了 800 多只,然后分析了它的肠道菌群,发现这些野生的老鼠里面的肠道菌群跟实验室里面所喂养的这些小鼠的肠道菌群是完全不一样的,前者多样性会更强一些。

而且,这样的多样性有一个非常重大的意义。把野生小鼠里面肠道菌群移植给实验小鼠,然后再用流感病毒去感染这样的实验鼠,这样实验小鼠的炎症会减少,生存率会增加。

也就是说,野外小鼠更加多样化的肠道菌群让肠道菌群的多样性比较差的实验鼠产生了更强的免疫力去抵抗流感病毒的攻击。

我想这是给我们非常直接启发的一项研究。

在我们人类发展的进程当中,在一定的时间当中,我们有更多的婴儿是通过剖腹产产生的,他们失去了从母亲的产道获得第一批微生物定殖的机会。

我们现在大量抗生素的使用使得我们婴儿、儿童、少年甚至成人的肠道菌群受到破坏。

在非医疗必须的相关情况之下,有过度的奶粉喂养的趋势,这也有可能造成一些婴幼儿的肠道菌群多样性受到影响。

所以说,生命早期菌群的建立是一个非常重要的过程,也是一个非常系统化的过程。我们说不净,希望让孩子自己能够接触到更多的土壤或其它环境当中的相关微生物、宠物当中的微生物。

我随后给大家分享在这几年给我非常大震撼的三个故事,来看一看生命早期的这种菌群建立过程当中妈妈的重要性。

第一个故事发表在《科学》杂志上,它讲的故事是说科学家在无菌的孕鼠当中发现它产的后代在高脂喂养的条件下非常容易得肥胖和代谢综合征;而正常的孕鼠生下后代虽然也会有肥胖和代谢综合征的迹象,但是不会这么明显。

同时发现,如果孕鼠吃低膳食纤维的饮食,它生下来的孩子再吃高脂的饮食也有类似的情况,就是会容易更胖,代谢综合征也会更严重,也就说明了母鼠对后代的健康是起到非常重要的作用。

科学家进一步的发现,肠道菌群在这个过程当中起到了非常重要的中介作用。

第二个故事是由中山大学医学院的赵文婧教授作为第一作者参与的一篇文章,发表在《自然》杂志上。这个故事看起来非常复杂,但其实背后的这种相关逻辑又是相对比较简单的,这个逻辑是什么呢?

肠道菌群正常的孕鼠体内会有一个叫 Pantoea 的细菌,这种细菌能够诱导产生出一个特定的 IgG 抗体,这个抗体会随着母乳进入到幼鼠的肠道,在肠道当中它会去抵抗肠产毒性大肠杆菌的攻击。

这实际上就证明了母鼠的肠道菌群多样,比如说 Pantoea 细菌在的时候,它就会产生保护性的抗体使得小鼠不会在产毒性的大肠杆菌攻击的时候产生感染;如果母体的肠道菌群多样性不足,这样的细菌不在,这样的抗体不在,那小鼠就会处于危险当中。

第三个故事与前面这个故事有异曲同工之妙,它讲的是一个肠道当中的调节性的 T 细胞的故事。

T 细胞对于整个肠道免疫的稳定、稳态是非常重要的,但是它的存在受限于肠道内的 IgA 的水平,而母鼠有一个机制,能够把产 IgA 的浆细胞转移到乳腺当中,这样在乳腺当中就分泌更多的 IgA。

而且这样的 IgA 还能随着母乳转移到小鼠的肠道当中去影响小鼠的肠道中这一类调节性 T 细胞——也就是  RORγ 阳性的 T 细胞的数量。

这个跟前面的这一项研究都说明了肠道是与母鼠、与母亲的乳腺紧密结合在一起的,他们建立起了一个肠道菌群的研究领域,叫肠道-乳腺轴。

我们刚才说了肠道菌群相关的故事,我们回到不脏不净。那未来是否有更多的关于肠道菌群的不脏不净的研究会被推进呢?

不脏,我们要避免肠道受到类似于沙门氏菌、艰难梭菌、产毒性的大肠杆菌等各种感染性病原体的感染;不净,我们又不能通过抗生素或通过其它各种的方法使得我们肠道当中菌群的多样性下降。

我们要让肠道菌群保持一个平衡,就像是我们要在宏观的这种卫生习惯当中要去保持一个平衡一样,去保持我们机体的免疫平衡。这是非常重要的去确保孩子和你自身身体健康的理念。

那么我们讲完了不脏不净,也结合肠道菌群去了解关于肠道菌群不脏不净的一些进展,接下来看一看关于过敏性的疾病、自身免疫性疾病,有一些什么样的新方法带给我们一些新希望。

首先我们来关注食物过敏。在 2019 年有一个非常重要的研究,科学家用致敏原,也就是说花生——致敏原本身——去干预花生过敏,发现通过过敏原的刺激,儿童体内 IgA 的水平会上升。

而 IgA 会跟过敏原结合,使得更低的过敏原进入到血液当中,那么血液中的 IgE 的水平就能够下降,肥大细胞的反应性减弱,过敏就得以抑制。

当然另外也发现通过过敏原的刺激可以产生 IgG4,这样使得 IgG4 能够去跟 IgE 去竞争,竞争的过程也使得过敏反应能够下降。

同时对于我来讲,非常兴奋的是看到类似这一项研究——就是通过菌群的疗法去干预食物过敏。

食物过敏的婴儿当中梭菌目的细菌尤其受到影响,它的丰度非常低。科学家就联用了 6 种梭菌属的细菌,再加上 5 种潜在能够去调节免疫的拟杆菌,发现就可以改善黏膜免疫应答,抑制小鼠的食物过敏。

这实际上也提醒我们,如果我们能够去加强和改善肠道菌群,尤其是增加它的多样性,有可能对食物过敏产生积极的影响。

当然在过去几年的文献,包括顶尖杂志的报道当中,包括我们的科普当中也多次提到,确保安全的情况之下,在家里面养猫、养养狗有可能会带给宝宝更好的多样性的微生物刺激,避免过敏、哮喘等疾病的发生。

在一些科研杂志当中,甚至有这么过激的,把宝宝们养在一个牛栏里面。但是让共生的生命归家能够在婴儿的身体当中建立起一个非常好的、完善的生态系统,这是非常必要的。

但是我们要说回来,对于人体的免疫系统,平衡是最根本的,低了、少了、不够了可能是不行,但是过了又会过犹不及。

我们看到有不少的家长在家里面都备了大量的消毒用品,这是有意义的,适当的消毒。比如说,我们说勤洗手可以消灭外来的潜在病毒和其它病原体。

但如果过度的消毒有可能就会使得家庭环境当中有益微生物也受损,这种过度消毒在医疗环节当中也是存在的。

我印象非常深,我请深圳宝安妇幼保健院的院长朱元方教授来分享,他特别提到在生产的过程当中,我们往往要对产妇的生殖道进行消毒,但是在中国,平均每一位顺产的产妇都要用到一瓶 500 毫升以上的碘伏去消毒,这就有可能会造成母婴菌群传递受到破坏。

最后,在讲了前面的这些话题以后,再把不脏不净这些相关的话题抛出来了以后,我想把我在 2015 年写的一篇文章前面的一些观点跟大家再次进行一些分享。

第一个,大家一定要认识到:大多数的微生物不是病原体,很多是人类的朋友。人的健康是离不开微生物的参与的,共生的有益微生物种类和数量越多,人越能对抗病原微生物。

对女性来说肠道、口腔微生物要多样,而阴道微生物相对简单一些则意味着健康;婴幼儿的肠道、口腔和鼻咽微生物要多样化。

另外,孩子脏点养,早接触更多微生物不危险,是免疫和神经系统正常发育所需。

第四个,要带孩子走进大自然,接触土壤、牲畜,在家里饲养宠物多与人接触,都有利于微生物多样化。

第五个,母亲和孩子都要确保饮食多样,有利于孩子肠道微生物多样化,并可能避免食物过敏。

第六个,家庭环境需要的是整洁,而不是严格少菌少尘,甚至无菌无尘。

第七,传染性疾病流行期间,就像是我们现在这么一个特殊的阶段,要采取措施避免孩子被严重感染。

第八,避免严重雾霾、汽车尾气、工业废气等化学污染对孩子产生伤害。

第九,要慎重使用抗生素。

第十非常有意思,我也常常讲,有时候家庭里面有一些老公、婆婆甚至保姆,个别时候的卫生习惯达不到最高的要求,在这个时候其实适当多一点理解,那么能用相对比较平衡的卫生习惯来在家庭当中营造一个非常好的氛围,不仅仅有利于孩子健康,甚至有利于家庭里面的感情和谐。

我想今天的主要话题就分享在这了。最后我也想说一说,因为今天这个活动是我们与纽迪希亚一起来做的,那么我想在“不脏不净”的话题当中,也有非常多我们产业界可以去关注的机会,也有很多通过基础研究能够向产品转化的这样一个机会。

我也很欣喜地看到类似于纽迪希亚这样的公司也有些专门的产品去造福于过敏的孩子,尤其是食物过敏的孩子。

希望大家都能够像纽迪希亚一样抓住这样的机会,谢谢大家!

专家简介
蓝灿辉
热心肠生物技术研究院院长
中国肠道大会创始发起人&执行主席
蓝灿辉,笔名热心肠先生,是中国肠道健康领域知名的科普人士,热心肠生物技术研究院院长,《热心肠日报》主编,中国肠道大会执行主席,清华生医药校友会创始秘书长。
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