生物技术行业十年回顾:微生物组发展未达预期?
Karen O'Hanlon Cohrt 2021-02-02
在迈入新的下一个十年之际,我们需要对过去进行回顾。

编者按:

在迈入新的下一个十年之际,我们需要对过去进行回顾。在过去的十年中,我们看到许多的生物技术突破都来自于欧洲,包括最先进的癌症治疗方法、首个获批的体内基因治疗方案等等。同时,我们也看到很多新兴领域在欧洲蓬勃发展,比如微生物组、衰老等。

今天,我们特别编译了 labiotech 杂志发表的题为“A Look Back at the Past Decade of European Biotech”的文章,共同回顾过去十年欧洲生物技术发展的突破和不足。

     
微生物组

近十年来,微生物组的研究受到了广泛的关注。人类的微生物组由生活在我们体内和表面的各种微生物共同组成,它与几乎所有你能想象到的疾病有关。目前全世界有超过 1000 个临床试验在测试和微生物组相关的疗法。

这造成了巨大的期望,然而我们需要比预期花更长的时间才能实现成功。技术进步产生了大量的数据,这些数据往往极其复杂,难以解释。我们仍然不了解微生物组的动态复杂性,也不知道如何利用它来获得治疗效果。

“我认为还有很长的路要走,” 瑞士 Inthera 生物科学公司的首席执行官 Martin Bonde 说道,“我不确定我们是否能完全理解它。”

“我们积极地研究了一些微生物组公司,这一领域很吸引人,但也很混乱。我们都知道乳酸菌能做什么,但是我们怎么处理其他东西呢? 你可以改变一个因素,但它会对构成微生物组的其他十几万亿的实体细菌产生什么影响呢?” 投资公司 Apollo Health Ventures 的风险创建项目负责人 Alexandra Bause 说道。

无疑,过去十年,微生物组领域蓬勃发展,但是仍有很多不足。在下一个十年里,微生物组领域将继续面临诸多挑战。

     
阿尔茨海默氏症的研究

在过去的十年里,已有数百项针对老年痴呆症的临床试验,但至今仍没有任何一种药物能够阻止或减缓该疾病的发展。临床试验一个接一个地失败,大多数情况是因为在对大量患者进行测试时缺乏令人信服的治疗效果。

在过去的十年里,阿尔茨海默病领域的研究和临床策略主要集中在 β 淀粉样蛋白上,这种蛋白在阿尔茨海默病患者出现认知症状前数年,就已在他们的大脑中发生了积累。这些发现导致了一种假设,即这些淀粉样蛋白斑块是导致认知能力下降的原因,但针对淀粉样蛋白的临床试验的失败,似乎表明解决办法可能在别处。目前最大的挑战是对该病的基本机制没有共识,而该病目前是世界第六大死亡原因。

“不完善的疾病模型和对疾病机制的不完整理解,是所要面临的最主要的问题。淀粉样蛋白可能更多的是一种生物标记物或一种症状,而不是机制。” Bause 说道。

“公司之间的交流不够多,无法分享那些行不通的认知。你需要多少淀粉样蛋白药物进行试验才能意识到它不起作用?在我看来,这是过去十年来最大的错误之一。” 抗衰老公司 Juvenescence 的首席执行官 Greg Bailey 补充道。

即使是采用其他方法的公司,迄今为止的结果也是好坏参半。瑞士公司 AC Immune 和美国合作伙伴 Genentech 开发的一种抗体药物就是一个例子,该药物通过阻断一种名为 tau 的蛋白质来治疗阿尔茨海默病。然而,这种药物在今年的 II 期试验中也被证明是无效的。

然而,法国 AB Science 公司却在 20 世纪末给人们带来了一线希望。据报道,在本月的 IIb/III 期临床试验中,该公司研制的旨在减少大脑炎症的药物减少了从轻度阿尔茨海默氏症发展为重度阿尔茨海默氏症的病例的数量。

     
动物模型

阿尔茨海默症并不是唯一一个受到动物模型不足影响的疾病领域。其他缺乏动物模型的疾病领域还包括传染病、细菌败血症、精神疾病和免疫疾病等。

Alexandra Bause 指出,动物研究的问题不仅是由于对疾病潜在机制的理解不完全,而且是由于实验动物的方式存在一些内在的问题。“大多数公司或者大多数研究项目都着眼于年幼的动物,他们人为地让这些年幼的动物生病。然后当他们给这些动物注射药物来对付让他们生病的东西时,它们就康复了。但这并不意味着年老的动物也能同样恢复健康。”

其他限制动物模型的预测能力的因素,包括假设动物和人类在应对特定疾病时,会使用相同或高度相似的细胞通路, 以及性别偏好性和无菌动物的使用并不能反映我们的微生物在健康和疾病时的潜在影响。

在接下来的十年里,生物技术产业将不得不面对这样的挑战——改进动物模型,甚至用芯片上的器官或组织的生物打印等替代品来替代动物模型。

     
肿瘤学

几乎没有人会不同意,这是肿瘤学改变游戏规则的十年。我们看到了检查点抑制剂药物的到来,看到了第一个溶瘤病毒疗法的获批,也看到了第一个 CAR-T 细胞疗法的获批。

Bause 认为,免疫肿瘤学是过去十年中最令人兴奋的领域之一。“不再是针对特定癌症的某种药物,我们现在可以激活或加强身体自身的免疫反应,针对身体中的所有恶性细胞。” 

在这十年中,我们见证了检查点抑制剂药物的出现和建立。这些免疫疗法包括能够阻止“免疫检查点”的治疗性抗体——这种免疫细胞表面的蛋白质可被肿瘤利用来逃避宿主的免疫系统。

第一个检查点抑制剂 ipilimumab 于 2011 年获得批准。从那时起,另外六种检查点抑制剂药物陆续被批准,它们都属于新一代阻断 PD-1/PD-L1 免疫检查点的药物。这些药物对一定比例的患有难以治疗的癌症的患者具有很好的治疗效果。

“在过去的十年中,癌症患者得到了很多好处,”Bonde 说,“例如,我们现在在治疗多发性骨髓瘤和恶性黑色素瘤方面,比 10 年前做得更好。在本世纪初,恶性黑色素瘤的 5 年生存率为 5%,现在由于使用了 Opdivo(nivolumab)和 Keytruda(pembrolizumab)等药物,生存率已超过了 50%。”

自 2015 年首次批准 Opdivo 和 Keytruda 作为晚期黑色素瘤的治疗药物以来,它们的适应症已扩大到了包括一系列血液和实体癌症在内的各种病症。它们也可与其他检查点抑制剂以及常规化疗药物联合使用。在销售方面,Keytruda 也是世界上最畅销的药物之一。

2015 年,Imlygic 获得了批准,这是西方首个用于治疗癌症的病毒疗法。这种疗法通过向黑素瘤体内部注射病毒来感染并摧毁癌细胞。虽然 Imlygic 疗法还没有被证明是一种“重磅炸弹”,但当其与检查点抑制剂等其他癌症治疗方法相结合使用时,癌症病毒疗法将会找到它的市场定位。

2017 年,我们看到美国批准了世界上第一种 CAR-T 细胞疗法 Kymriah。这种治疗方法包括改造患者自身的免疫细胞,使其能够更好地识别和攻击癌细胞。同年,第二种 CAR-T 疗法 Yescarta 获得批准,第三种 CAR-T 疗法 Tecartus 也于今年获得批准。

尽管该疗法可能会产生严重的副作用,并且具有令人望而生畏的价格,但是 CAR-T 细胞治疗方法能对那些已对其他治疗没有反应的血癌患者能产生很好的治疗效果,在某些情况下缓解率可超过 90%。目前已经有超过 1000 个临床试验在测试不同形式的 CAR-T 技术,旨在提高其有效性和安全性,并将其应用于其他形式的癌症,如实体肿瘤等。

未来癌症治疗的方向似乎是将不同的治疗方法结合起来,并选择出最适合每个患者的方案。据 Bonde 所说,联合疗法将继续利用基因组学技术,对自身进行不断地改进。

“我认为,在短时间内,联合疗法是很难消失的,因为癌症是如此的复杂棘手,仍然是很难治疗的,所以我们需要从多个角度去攻击它。我认为我们将继续寻找新的作用机制,而科学研究将帮助我们了解如何最好地处理与基因构成相关的特定癌症。”

     
基因治疗

在过去的 10 年中,基因疗法已进入了市场,为患有遗传疾病的患者提供了一次性根除的治疗方案。在欧洲,首个基因疗法 Glybera 于 2012 年获得批准。虽然在一次商业失败后,该治疗方案被撤销了,但它却开创了一个先例;迄今为止,欧盟总共已批准了 11 种细胞和基因疗法。

2018 年,EMA 批准了 Luxturna,一种由诺华公司开发的用于治疗基因突变所引起的失明的基因疗法。这使得欧洲成为第一个批准体内基因治疗方案的地区。在这种治疗方案中,基因改造途径直接在体内进行,而不是在从病人体内提取的细胞中进行。

尽管有了这些突破,但与欧洲正在进行的超过 1200 项基因治疗试验相比,欧洲批准的基因疗法数量依然是非常有限。这意味着它还有很大的增长空间。

“今天,我们可以在 24 小时内获取整个人类基因组的序列,而价格仅为 500 美元。这为利用基因信息设计药物的提供了可能性——而这才刚刚开始,在未来十年内,这将为癌症和其他需要基因治疗的领域提供很大的帮助。”Bonde 说道。

迄今为止所批准的基因疗法,主要是用病毒携带的功能序列拷贝替换有缺陷的基因序列。基因编辑技术(如 CRISPR-Cas9)的快速技术进步,已使精确编辑基因组成为可能,许多的此类疗法也已在欧洲进入临床试验。

“近年来罕见病领域变得更加拥挤,许多公司试图针对特定罕见疾病背后的特定基因突变来开发治疗方案,其中一些公司采用了基因治疗或基因编辑技术,而其他的一些公司则利用小分子干扰其下游通路。”Bause 说道。

“在过去的十年里,我们主要完成的是基因治疗领域的工具构建,而随着 CRISPR-Cas9 以及相关技术的出现,我们在此刻才真的算是开始这个时代。”

     
 健康老龄化

衰老是一个获得了巨大投资的治疗领域,特别是在过去十年的后半段。目前,该领域的公司正在努力寻求解决与衰老有关的疾病的方法。

为什么这一点如此重要? Alexandra Bause 表示,很多疾病都可以归因于衰老。“在我们 20 多岁、30 多岁和 40 多岁的时候,我们中的大多数人都会很健康,然后疾病可能从 50 岁开始滋生蔓延。这些背后的衰老过程正在导致着构成主要市场的大多数的已知疾病,如阿尔茨海默氏症、癌症、心脏病、慢性肾脏疾病、2 型糖尿病、代谢紊乱等。”

目前,科学研究的主要焦点是恢复与年龄有关的生理损伤。随着揭示衰老机理的科学研究的开展,许多对抗衰老的策略正在被探索中。Senolytics 就是其中一个突出的例子。这些小分子可以同时消除衰老细胞并促进组织再生。

近年来,我们看到许多公司在开发 senolytics,包括巴塞罗那的 Senolytx 和赫尔辛基的 Velabs 疗法。然而,在今年的早些时候,美国 Unity 生物技术公司开发的 senolytic 候选药物,在骨性关节炎的关键 II 期试验中失败了,而目前该公司仍在遭受不良的影响。显然,在 senolytics 领域,仍然还需要更多的研究进展,才能生产出效果良好的上市药物。

其他策略包括药物再利用、干细胞和基因组学等手段。一项名为 TAME 的大型研究正在观察药物二甲双胍是否能延长寿命,延缓心脏病、癌症和痴呆症等与年龄相关的慢性疾病的发作。

“二甲双胍已经被广泛应用于治疗 2 型糖尿病,但它似乎可能也有降低阿尔茨海默氏症和癌症风险的特性。TAME 的研究不仅将评估二甲双胍是否会通过降低阿尔茨海默氏症和癌症的风险来延长健康寿命,还将评估其对衰老相关细胞通路的影响。这是一种重要的药物,也是一项重要的研究,因为它证明了药物可以被重新利用,直接影响衰老。”抗衰老公司 Juvenescence 的首席执行官 Greg Bailey 说道。

TAME 试验的组织者们还计划启动一项新的研究,旨在研究什么生物标志物可以最好地评估生物年龄,因为目前很难衡量药物究竟在多大程度上延缓了衰老过程。展望未来,这些试验的结果将会对研究衰老的人员带来巨大的帮助,目前 EMA 或 FDA 还没有将衰老视为一种正式的疾病。这意味着,当公司每次想在临床试验中测试新的治疗方法时,都仅限于针对特定的年龄相关疾病。

“我认为基于细胞途径的基因修饰和表观遗传学,将会发挥出巨大的作用。人们正在利用‘山中因子’(Yamanaka Factors)进行着令人难以置信的工作;这些转录因子和基因修饰可以将细胞重置到胚胎期,并且有可能消除老化引起的表观遗传变化。显然,对这些因素和基因的控制,将会带来巨大的转变。” Bailey 说道。

“这一领域正在飞速迅猛的发展。我们有机会也有能力把科幻小说变成科学现实。在过去的 10 年里,科学家们已经真正开始了解与衰老有关的细胞途径。当我们了解了一个细胞通路,我们就可以去操纵它。这是通过计算生物学解码人类基因组而实现的,而在机器学习方面所取得的进步,确实打开了这一闸门。”

     
 新型冠状病毒肺炎

尽管 Covid-19 在这个十年的末尾才出现,但它已经对生物技术行业产生了巨大影响。“如果说这场危机有一个积极的方面,那么生物技术、制药和科学研究界在应对 Covid-19 方面团结一致的速度确实令人印象深刻。它可能加速了科学知识的发展。” Bailey 说。

“Covid-19 引起了人们对生物技术和医疗保健行业的关注,我相信生物技术是终极超级英雄。最后将杀死新冠病毒的是这个世界上的那些和 Modernas 公司一样的生物公司和生物技术。”生命科学风险投资公司 Sofinnova Partners 的执行合伙人 Antoine Papiernik 说道。 

目前有 50 多种 Covid-19 疫苗在处于临床试验阶段,其中的 12 种疫苗正处于后期测试阶段。由于此次病毒的大流行,RNA 疗法是一个特别受推动的领域。德国生物科技公司(BioNTech)与辉瑞(Pfizer)合作的 Covid-19 疫苗,已获得英国和美国的批准,成为首个使用信使 RNA 技术的药物。

尽管由于 Covid-19 疫情,今年的欧洲诊断技术和疫苗研发的投入资金有所增加,但总体而言,为传染病提供持续不断的资金仍将是一场艰苦的战斗。“现在要为传染病筹集资金几乎是不可能的。为什么? 因为目前需要治疗的病人很少,并且已经有很多药物了,况且治疗时间最长仅为两周。与癌症治疗相比,你可以收取多少费用呢?” Bonde 说道。

欧洲已经做出了一些努力来促进新抗生素的开发,例如今年启动了抗菌素耐药性行动基金。此外,英国于 2019 年开始试验一项新的支付政策,以鼓励抗生素的研发工作。然而,这些举措,可能还远远不够。

“这是一个破碎的商业模式,它将伤害我们,因为估计在未来 10 年左右,将有 1000 万人死于多重耐药细菌。但市场上并没有激励措施去鼓励企业去寻求解决方案。我认为这件事应该也将会以国家事务的形式结束。政府将确保我们有足够的选择来对付致命细菌。”

显然,过去的十年给生物技术行业带来了难以置信的进步,同时也为未来几年带来了新的挑战。

原文链接:https://www.labiotech.eu/medical/european-biotech-past-decade/

作者|Karen O'Hanlon Cohrt

编译|朱国利 

审校|617

编辑|笑咲

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