编者按：

人类科学史上三大科学计划之一的人类基因组计划破译了人体遗传信息的奥秘，为疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础，同时也促进了诊断和试剂产业的快速发展。

以二代测序技术为代表的基因检测工具在医学实践中正逐渐成为主角。基因检测很可能会为医疗健康带来革命性变化。

那么基因检测究竟如何发展才能保证所有人都受益呢？

基因检测：幸运与不幸

一次全基因测序（Whole Genome Sequencing, WGS）证实了贝姬·卡特的怀疑。

贝姬在 10 个月大时被好心人收养，长大后，由于养母和姐姐相继患癌去世她也陷入恐惧中。贝姬内心充满了忧虑，她并不知道要与什么困境作斗争，担心自己也会面临与养母和姐姐同样的结局。

2017 年她决定做一次基因检测。检测结果告知贝姬的基因组存在一种名为CHEK2（cell-cycle-checkpoint kinase gene2，细胞周期检查点激酶基因）基因突变体，这个基因使她罹患乳腺癌和卵巢癌风险上升。

当她了解到与她亲生家庭家族病史相一致后，她决定做手术将双侧乳房和子宫全部切除。手术改变了贝姬的生活，而她表示自己很幸运地接受了这项技术的检查。

贝姬对周围的朋友表示“你可以得到基因组的所有信息或者挑选你感兴趣的信息。人的智慧真是太强大了，我们了解了全部遗传信息，然后我们再做出选择，结果真是太不一样了。”

而另一个叫做 Ellis 的小女孩就没有这么幸运了。

她在 16 个月大时生病了，身体逐渐无法动弹而且变得越来越虚弱；19 个月时，她的父母带她去看神经科医生，医生表示她的症状会自行消除，但是情况没有发生任何好转。

20个月时，另一位神经科医生误诊她患有格林巴利综合征，导致数月的无效治疗；直到 Ellis 25 个月大时，她的母亲在 Good Morning America 晨间新闻上看到了与 Ellis 类似的症状。

于是 Ellis 的母亲带她去医院要求医生进行基因检测，测序结果显示：Ellis 患有 2 型核黄素转运蛋白缺乏症。这种病症虽然没有治愈方法，但是有一种可以控制病情的治疗方法就是给予高剂量的维生素 B2。但是遗憾的是，这种治疗方式无法扭转已经造成的伤害。

图是 27 个月大的 Ellis

如果她是在初诊时，也就是 19 个月时就被诊断出患有这种疾病，而不是 25 个月，那么她可能不会失去行走的能力，以及她的听力。她可能也不会失去使用手臂和手指的能力；如果 Ellis 在 19 个月时被确诊，她可能没有吞咽困难，不需要通过导管喂养。

如果能在正确的时机提供正确的信息，这一切可能都会改变。

基因检测的发展

2001 年人类第一个基因组草图公布，成为人类基因组计划的里程碑式进展。

2003 年人类基因组基因的测序工作顺利完成，揭开了人体内 2.5 万个基因的 30 亿个碱基对秘密。

2006 年，基因检测公司“23 and Me ”发布其检测产品的时候，一份人体的全基因测序（WGS）价格高达 1000 万美元。

而随着 Illumina 等测序公司带来的技术变革，今天 WGS 价格已经进入了 1000 美元时代。

方舟投资（ARK Invest）公司表示预计到 2023 年 WGS 费用将降低至 100 美元，消费者直接购买 WGS 产品或成为现实。

图片来源：Chris Gash

2020 年，是人类基因组草图公布后的第 20 年，过去的 20 年里，基因检测市场不断发展，而我们也进入了一个过渡时期。在这个时期，突破性的基因检测有望或者说已经开始在医疗领域掀起一场革命。

根据 Market Research Future 的预测，到 2024 年，基因检测市场将以 11.5%的复合年增长率增长，达到 22834.19 百万美元。其中，分子遗传检测/DNA 检测年增长率预计为 11.78%。另外，生殖健康市场在 2018 年就占据了最大的市场份额，为 33.61%。

虽然今天的我们已经开始借助基因检测的力量来改善我们的健康状况，但是我们仍然面临着一些障碍。

基因检测不该是奇迹

在美国，超过 95%的人体内会存在各类基因突变体，这意味他们无法从常规疗法中获益，甚至常规疗法可能会带来严重的副作用。

例如做过心脏支架后许多患者使用血液抗凝剂没有效果，有的患者使用他汀类药物引起肌肉中毒，这样的案例不一而足。

药物副作用每年造成 10 万人死亡，医疗费用则超过 300 亿美元，1/3 是由于基因相关的药物过敏造成的。

癌症是全世界第 2 大死亡病因，它是由基因突变等引起的疾病。据统计 ，2018 年约有 900 万人死于癌症。降低癌症死亡率并最终战胜癌症成为医生和癌症患者的终极梦想。

全世界大约有 3.5 亿人患有未确诊遗传病，其中 50%是儿童，这些孩子 30%活不过 5 岁。

即使是今天，在医学技术发达的美国，患有未诊断遗传病的儿童平均会经历 5~7 年漫长而艰辛的诊断历程，并会被误诊 2~3 次，给孩子、家庭和医疗卫生系统平添许多痛苦和负担，大约有 10%的家庭会倾家荡产。

在旧金山，一名 3 岁的女孩因为心力衰竭、肾脏衰竭和肌肉问题，躺在儿科重症监护病房中。她的医生怀疑是线粒体相关的疾病，如果是这样，那么意味着医生将无能为力。

不过，医疗团队最后尝试了基因组测序，正是因为这最后的尝试，让事情有了转机，测序结果显示女孩患有遗传突变引起的肾脏疾病。

她是世界上第七个被诊断出患有该病的人。根据该结果医疗团队迅速选择了肾脏移植，恢复了女孩的健康，让她过上了正常的生活。

听起来很不可思议，像是一个奇迹。但这个故事的奇迹并不是在于通过测序找到问题，而是她的医生知道基因检测的同时，恰好能够找到相应的途径完成基因检测。

图片来源：normanblue/stock.adobe.com

基因检测或可帮助医生解决医学实践中的一些棘手问题，包括传染病、肿瘤、核酸血筛、产前诊断、手术移植和遗传病诊断等方面，也许它能够改变现有诊断和治疗方式。

肿瘤基因检测

肿瘤基因检测是基因组测序最为成熟的应用领域之一。它又可以分为肿瘤易感基因检测，肿瘤筛查和早期诊断，肿瘤的分子分型、预后判断和疗效监控以及药物伴随诊断和个体化治疗。

在肿瘤易感基因检测上，消费级 DNA 检测可能会漏检贝姬 CHEK2 基因所携带的突变，不过现在基因测序公司正逐步通过 NGS 基因检测来填补这项空白。

2018 年，我国首个肿瘤 NGS 检测试剂盒获批。这类检测试剂盒意义在于患者只需要经过一次检测即可了解多个肿瘤治疗相关基因的热点及非热点突变全景，为医生与患者提供了多种靶向药物的一站式检测解决方案，节省检测成本和时间。

另外，通过检测癌症患者的粪便样本了解患者的肠道菌群构成，或可指导医用来优化治疗效果，减轻药物毒性提高有效性，用于指导肿瘤诊断和治疗。

有研究显示菌群移植、益生菌、膳食干预与益生元等手段或可提高抗癌疗效。另外，某些细菌还能增强对基于免疫检查点抑制剂的癌症免疫疗法的应答。

关于肠道菌群与癌症治疗热心肠日报做过多次解读：

Lancet子刊：菌群如何影响癌症及癌症治疗（综述） 

The Lancet Oncology ——[IF:35.386]

① 特定微生物、菌群代谢产物通过多种机制，引发或调控癌症的发生；② 肠道菌群对宿主免疫系统的调节会影响抗癌免疫，菌群紊乱可能会增加癌症风险；③ 共生菌群影响免疫检查点阻断剂、干细胞移植、放/化疗和细胞疗法的疗效和毒性；④ 菌群可作为癌症治疗的生物标记物，但需考虑多种生物、环境、社会影响因素；⑤ 粪菌移植、益生菌、膳食干预与益生元等手段有望用于提高抗癌疗效；⑥ 进一步研究需要将实验、检测技术标准化，并建立更可靠的实验模型。

Modulating the microbiome to improve therapeutic response in cancer

2019-02-12, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30952-5

【主编评语】共生菌群与宿主的密切互作，为癌症治疗提供了新的切入点。近期在 The Lancet Oncology 发表的综述回顾了大量基础和临床研究，阐释了共生菌群在癌症及抗癌治疗中的作用，影响菌群的因素以及各种菌群干预手段在癌症治疗中的潜在作用，对于了解菌群与癌症的关联、提高抗癌治疗疗效具有参考价值。（@周旸）

产前基因检测

无创产前检测（NIPT）是利用 NGS 测序技术检测胎儿染色体异常的新一代产前检测技术。

该技术通过采集孕妇外周血，对母体外周血血浆中的 cf DNA （cell free DNA，游离 DNA）片段（包括胎儿 cf DNA）进行测序，结合生物信息分析计算胎儿患染色体非整倍体的风险，包括 21 三体（唐氏综合征）、18 三体（Edwards 综合征）和 13 三体（Patau 综合征）, 还可发现其它染色体非整倍体及染色体缺失/重复。

而其它类型的产前筛查和诊断检测可能需要多次看医生、多次抽血或假阳性的风险更高。例如绒毛膜取样（CVS）或羊膜穿刺，可以给出大多数染色体疾病的明确结果，但会使孕妇存在流产的风险。

NIPT 可以提供染色体疾病的早期筛查，只需要在怀孕 10 周时的一管血液即可进行，并且NIPT对母亲或婴儿的风险较小，具有较高的检测率和较低的误报率。

美国妇产科医师学会（ACOG）和国际产前诊断协会（ISPD）以及其他的专业协会都表示NIPT是适合所有孕妇的一个筛查选择。

目前，NIPT 技术已经上市近 7 年，进入了全球 90 多个国家的医院和诊所。

图片来源：Natera

病原微生物检测

当前，传统的病原微生物检测方法仍然具有较大的局限性，约有 15%~25%的肺部感染、20%的血液感染、40%~60%的脑部感染无法确定病原体。单一检测方法的灵敏度特异性大都不尽人意，需要多种检测方法配合使用。

而基于 NGS 技术的病原微生物宏基因组检测技术改变了先假设后验证的诊断思路，无需提前预知感染微生物，理论上能对人体可能感染的所有病原微生物进行检测。这种超广谱病原筛查技术或可为临床上的复杂疑难感染提供强大的解决方案。

虽然相比 NIPT 和肿瘤基因检测，病原微生物宏基因组检测技术应用时间较短，但是随着相关技术方法的日趋成熟，该检测正越来越多的受到临床医生和产业人士的关注。

关于二代测序在感染性病原体中的检测，热心肠日报曾作出过报道：

JAMA：二代测序技术在感染性病原体检测中的优势及展望

JAMA    [IF:51.273]

① 与传统方法相比，二代测序（NGS）具有快速、准确和高精度等优点，有望改善临床和公共卫生微生物学；② NGS 可快速、高通量地监测疾病爆发，可整合病原体基因组学与流行病学从而促进传染病预防，可快速检测耐药性以进行特异性治疗，易于标准化和实现数据共享；③ NGS 临床应用的障碍包括基础设施和人力成本，并需要建立标准的流程、效能测试、专业指导及相关法规；④ NGS 病原菌检测技术的运用需要考虑对患者、机构和社会的影响。

Next-Generation Sequencing of Infectious Pathogens

2019-02-14, doi: 10.1001/jama.2018.21669

【主编评语】随着测序技术和数据分析方法的发展，运用于科研领域的二代测序技术有望广泛应用于临床病原体检测。本文简要介绍了二代测序进行病原体检测的流程，指出了该技术的优势、局限性以及未来的发展方向，值得参考。（@周旸）

另外微生物方面，菌群检测作为新检测方向也开始初露头角。

由于儿童的健康状态评估越来越受到家长重视，而最新的研究发现肠道炎症、过敏性疾病等都可能与肠道菌群密切相关，因此肠道菌群评估市场或许前景广阔。

关于肠道菌群检测市场，热心肠日报也做过相关报道：

崔玉涛：qPCR肠道菌群检测用于儿童健康评估 

[IF:N/A]

① 儿童健康状态评估越来越受到家长重视，而肠道菌群评估市场前景广阔；② 儿童肠道菌群与肠道炎症、过敏性疾病等相关，目前研究提示湿疹儿童的肠道双歧杆菌丰度显著降低；③ qPCR 技术相较于 16S 测序及宏基因组测序，具有时间短、价格低等优势，其检测结果可靠，可以用于儿科临床中的健康评估；④ qPCR 的局限性是只能检测部分目标菌属；⑤ 中国儿童肠道不同菌属丰度的正常值范围并没有统一标准，有待人群资料的进一步收集。

QPCR detection of gut microbiome in the evaluation of children's health

【主编评语】崔玉涛育学园儿科诊所的崔玉涛院长发表题为《QPCR 肠道菌群检测用于儿童健康评估》的报告，指出了肠道菌群检测在儿童健康评估中的重要作用。（@周旸）

基因检测的未来

最近美国蓝十字与蓝盾协会（美国知名专业医疗保险服务机构）公布的一项调查数据显示, 尽管有些医疗机构已经覆盖全基因组测序，但是利用率却非常低。

对内科医生宣传普及力度不够是最主要问题。许多医生在学医之时第一个人类全基因测序还尚未诞生，所以对这项技术还不是那么熟悉。

有人认为应该将基因检测纳入全球健康议程，要像全球疫苗联盟一样建立相关的计划，以确保通过基因组学改善所有人的身体健康。

但是要做到这一点，首先，医保机构必须加快评估基因检测如 WGS 在患者预后上能带来什么影响。其次，政策制定者们必须确保患者充分了解 WGS 不会给他们和家人带来伤害, 在隐私、知情权、反歧视上对患者做好坚实的保护。

基因检测可能已经不再是遥不可及的未来了，甚至今天可能就已经进入一个关于基因检测的时代了。

基因检测或许已经在改变你或者你周边人的生活了，但是究竟如何确保把基因检测的好处带给所有人，确保所有人都真正受益是我们应该思考的问题。

参考文献

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作者| Richard

审校| 617