养乐多联手Nature助力肠道健康，大奖花落谁家？

Nature团队 2021-07-06

本次GGGH资助计划的主题是小肠微生物组应用研究。

编者按：

养乐多和 Nature 杂志联手设立了一项名为 The Global Grants For Gut Health（GGGH）的资助计划，用于支持肠道健康方面的研究。由于 COVID-19 大流行，2020 年末的 GGGH 评审会议改于线上举行，主题为小肠微生物组应用研究。

近期，该项目公开了 2021 年获得资助的三位获奖者。今天，我们一起揭晓该资助计划的结果，到底花落谁家呢？

三位获奖者

第一位获奖者：Guido Hooiveld

荷兰瓦赫宁根大学人类营养与健康系的助理教授。作为一名分子营养学家，他的兴趣在于：在分子水平上，我们所吃的食物如何与微生物组相互作用，以及这反过来如何影响宿主的反应，并最终影响健康。此前，他专注于膳食脂类以及它们在体内消化吸收的调节，后来才将注意力转向了研究健康和疾病状态下葡萄糖反应控制的差异。

第二位获奖者：Marco Jost

美国波士顿哈佛医学院的微生物学助理教授。在加州大学旧金山分校参加博士后工作期间，他与 Jonathan Weissman 和 Carol Gross 合作开发了定制 CRISPR 筛选技术，他利用该技术与 Michael Fischbach 及其同事，合作探索肠道微生物组。Jost 的实验室将利用单细胞 RNA 测序和 CRISPR 技术，来改善对肠道分子通信的理解，以及这种通信是如何影响整个身体的生理机能的。

第三位获奖者：Purna Kashyap

美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学院的顾问医生。与患者打交道的直接经验，促使他对功能性胃肠疾病进行研究，他的首要目标是搞清楚这些复杂、令人虚弱的健康问题。他研究膳食碳水化合物、肠道菌群和相关代谢物，并探索它们对宿主生理的影响，目的是发现新的生物标志物，并开发新的胃肠道疾病的靶向疗法。

专访

Guido Hooiveld：小肠微生物组对葡萄糖反应的影响

Guido Hooiveld 的概念验证研究，将探索当人们吃同样的食物时，小肠微生物组是如何影响不同的血糖反应的。

图. 准备中的番茄汁样品。

Q1：为什么对血糖控制感兴趣？

血糖反应失调与糖尿病等代谢性疾病的高风险相关。

以色列的 Segal 研究团队发表的一篇重要论文表明，通过纳入粪便微生物组等数据的计算机模型，可以相当准确地预测一个人对不同食物类型的餐后葡萄糖反应。而之前的预测仅仅基于一个人的饮食、BMI 等数据，并且准确率只有 30-35%。这清楚地表明，肠道微生物组在某种程度上影响了个体的血糖反应。

该研究团队还指出，如果不同的人吃了两种相同碳水化合物含量的食物，比如面包和蛋糕，有些人在吃了面包而不是蛋糕后，血液中的葡萄糖水平会升高，而另一些人则相反。即使两个人吃了同样的食物，他们的反应依然是不同的。

这些都是我们在人类研究中观察到的现象。而这些现象都指向了同一个问题：为什么会这样？

Q2：你的项目打算怎么做？

我们将筛选 70 名参与者，要求这些参与者对几种相同碳水化合物含量的标准食品具有明显不同的反应。我们之前的工作和已发表的结果告诉我们，哪些食品可以产生如此不同的反应，我们希望可以重复我们的发现。

我们选择的食物包括面包、蛋糕、饼干——只要这些食物含有相同含量的碳水化合物即可。我们需要的是参与者对所选的两种食品的反应不同，这样我们就可以确定是什么造成了个性化的葡萄糖反应。

在一部分参与者中，我们会在食用每种食物的几分钟前和几小时后，使用医用导管从他们的小肠中采集多个样本。我们将测定每个人的微生物组组成、给定食物中的碳水化合物和他的葡萄糖反应，我们将这样重复多次，以检查可重复性。

我们将看到每个人的小肠微生物组组成对每种食物的反应是否有差异，以及这与个体血液中的葡萄糖水平有何关联。这将提供小肠微生物组的作用的基本见解。这是一个小型的概念验证研究，但如果它有效，我们将在未来拓展我们的发现。

Q3：从这个项目中可以得出什么结论？

这个项目将收集一系列有待研究的微生物生态系统的宝贵数据，并将加深我们对不同葡萄糖反应的理解。

我们的目的是验证小肠微生物组作为宿主反应的附加因素的作用，并提供具体的证据，说明饮食会改变小肠微生物组组成，并影响全身健康。我们希望找到新的微生物靶点，来改善血糖控制，并提供更好的循证饮食建议。关于营养的错误信息太多了，饮食建议必须建立在严格的科学证据基础上。

Marco Jost：解读小肠的分子语言

Marco Jost 将利用小肠类器官及其在 RNA 测序和 CRISPR 技术方面的专长，来研究宿主微生物组分子通信。他将研究这些相互作用如何影响其他器官的生理机能。

图. 小肠微绒毛的彩色扫描电镜照片。

Q1：您将在GGGH项目中探索什么？

我们的主要目标，是破译细菌（以及它们分泌的小分子）和小肠宿主细胞之间的分子通信。我们特别感兴趣的是，肠道内分泌细胞（在小肠内壁和整个肠道中发现的细胞）以及小肠微生物组，是如何促使肠道内分泌细胞释放激素的。我们也想探索这种交流是如何让肠道细菌改变整个身体的生理机能的。

我们知道，肠道细菌可以影响机体远端部位的生物过程，如大脑和骨骼肌。我认为细菌与肠道内分泌细胞的交流，是主要机制之一。这些细胞会分泌激素和神经递质，因此，它们也可以与神经元交流，向全身发送信号。

但我们还不了解小肠中这种分子语言的完整背景或含义。我们希望可以探索：肠内分泌细胞会对哪些小分子做出反应，细菌会产生哪些小分子，它们会与哪些受体结合，以及这些小分子是如何影响生物过程变化的。

我们希望可以提供有价值的新治疗靶点，不仅针对代谢紊乱，还针对神经精神疾病和受微生物组影响的稳态紊乱。

Q2：你会关注哪些细胞和分子？

小肠内有不同类型的肠内分泌细胞，每一种都有其特殊的功能。本项目主要研究小肠内分泌细胞分泌的两种特定激素：胰高血糖素样肽 1（GLP1）和酪酪肽（PYY）。这两种激素会在进食后释放，调节我们的饱腹感，并告诉我们，什么时候应该停止进食。它们还有助于调节葡萄糖稳态，是维持代谢健康的关键因素。

这些激素的紊乱，与代谢性疾病有关。鉴于代谢性疾病目前已对全球卫生服务造成了相当大的负担，因此，在这一背景下，开始本项目的研究，似乎恰是时候。然而，激素分泌的诱导和调节机制究竟是什么，我们还不清楚，这也是我们将要探索的。

Q3：你将采取什么步骤来实现你的目标？

我们将从分子水平开始，在实验室中使用简化版的小肠类器官为模型，模拟小肠的活动，模拟细胞之间和细胞内的相互作用，监测宿主肠道内分泌细胞和小肠微生物组之间的相互作用。

我们将使用单细胞 RNA 测序，来探测每种细胞类型是如何对细菌及其相关小分子作出反应的。然后，我们将使用 CRISPR 筛选技术，来研究哪些受体对哪些信号作出反应，并确定这些感兴趣的因素如何参与调节宿主的反应，比如前面提到的两种激素的分泌。

Q4：这些结果对未来的治疗有何启示？

我们可能会找到特定的分子、细菌、饮食或特定的受体，来触发这些激素的产生，然后我们可以使用经典的药物发现技术，来探索优化这些相互作用的方法，以改善葡萄糖控制等问题。

或者，我们可以揭示出饮食和宿主反应之间的联系，这可能可以设计出新型的饮食干预。从长远来看，工程微生物有可能减少或降解不需要的物质，或在特定环境下改善肠道内分泌细胞的活性。这可能会在时间和空间上，让我们对肠道微生物组有更多的控制。

最终，我们会进行大规模的人体临床试验，但前期是先确定目标。

Purna Kashyap：小肠微生物组的先驱模型

Purna Kashyap 计划利用他的肠道健康全球基金，创建第一个人源化小鼠小肠模型，以确定其在调节肠道生理和影响胃肠道疾病症状方面的作用。

图.使用尤斯灌流室实验，帮助评估微生物及其代谢物对胃肠道生理的影响。

Q1：如何构建小鼠模型？

我们将使用无菌小鼠，即肠道内没有细菌的小鼠，来试验三种在小鼠体内重建人类小肠微生物组的方法。以前的小鼠模型，有尝试过将人类粪菌移植给小鼠，以重建微生物组，但我们不知道这是否准确重建了整个胃肠道微生物组，是包括了小肠，还是只重建了结肠微生物组。

我们将尝试三种选择（只用粪便样本、只用小肠细菌样本以及两种都用），以确定重建小肠微生物组的最佳模型（理想情况是同时重建小肠和结肠的微生物组）。

当然，要实现这一目标还存在一些挑战：样本很难收集，小肠的细菌总数和种类都比结肠少，而且这些细菌不一定能在这一过程中存活下来。

Q2：你可以利用这个模型观察什么？

我们将了解不同的小肠微生物如何影响胃肠道功能，以及这些机制如何受到饮食选择的影响。微生物依赖于我们所提供的营养——我们吃什么，它们就吃什么。我们将测定小肠微生物对高纤维和低纤维饮食的反应，并研究小肠向肠道内分泌液体的能力、食物通过小肠的时间以及小肠通透性的变化。

宿主细胞和微生物，在保持肠道健康方面有共同的利益：微生物不希望宿主细胞攻击它们，宿主也不希望免疫系统持续活跃。然而，不同的饮食，会提供不同的营养，这反过来也可以改变这些微生物的行为方式。

我们计划确定这些细菌对饮食产生的反应，它们会产生的代谢产物，以及它们导致胃肠道症状的可能机制。

Q3：你的研究结果将对未来的治疗有何启示？

当我们治疗小肠细菌过度生长时，我们不知道哪些细菌是罪魁祸首，所以我们会使用标准抗生素，来抑制它们的数量。然而，细菌比我们聪明，它们可以很快产生耐药性。除了促进耐药菌的生长，非特异性治疗还可能会产生许多脱靶效应和长期后果。

如果我们能精确地找出导致症状的特定微生物或微生物产物，这将完全改变目前的治疗模式。我们将有办法把产物精准地送到小肠，而不是结肠；我们可以使用噬菌体等策略，锁定特定的细菌。

我们也可以使用一些窄谱药物——不像抗生素那样广谱的药物，或者我们可以使用在小肠中更有效生存的有益菌，来尝试和不健康的细菌竞争，以改变小肠内微生物的格局。