近几年来，围绕着微生物组尤其是肠道微生物组的产业转化和资本运作备受关注。全世界范围内有众多创新公司获得融资，大大推动了这个领域的发展。
今天，我们向你介绍2019年在这个领域的4笔巨额融资，同时向你转发由“知几未来研究院”撰写的关于药企巨头入局微生态、微生物与肿瘤免疫疗法频繁互动的文章。
信息收集整理：热心肠研究院
2019年8月22日，总部位于美国马里兰州萨默维尔的微生物组药物研发企业 Finch Therapeutics 宣布获得5300万美元（约合3.76亿元人民币）的 C 轮融资。
这笔融资的投资者包括 OCV Partners、Susquehanna International Group、Symbiosis LLC 和 Trans-Pacific Technology Fund，现有投资者 Avenir Growth Capital、Morgan Noble、Shumway Capital 和 Willett Advisors 加码跟投。
获得该笔融资后，Finch 将全面加强其已进入临床2期的抗复发性艰难梭菌感染全菌药物（CP101）的后续研究，并推进应用于溃疡性结肠炎、自闭症的产品管线研发。
Finch 官网：finchtherapeutics.com
2019年6月26日，以色列个体化营养创新公司 DayTwo 宣布获得3100万美元（约合2.2亿元人民币）的新一轮融资，其融资总额已经达到4800万美元（约合3.4亿元人民币）。
本轮融资由知名的生命科学风险基金 aMoon 和一个新基金 Ofek Ventures 领投，之前的投资者 Seventure Partners 和 Johnson & Johnson（强生）跟投。
DayTwo 成立于2015年，在特拉维夫和旧金山设有办公室，聚焦基于肠道微生物组分析和其他生理指标，从而进行个体化饮食干预从而控制血糖的业务。
DayTwo 官网：daytwo.com
技术背景：www.mr-gut.cn/papers/read/1053870848
2019年3月19日，丹麦生物技术公司 Snipr Biome 宣布获得5000万美元（约合3.55亿元人民币）A 轮融资。
Snipr 之前曾获得欧洲知名投资机构 Lundbeckfonden 旗下早期投资基金 Lundbeckfonden Emerge 的260万欧元（约合2055万元人民币）种子资金支持。本轮投资由 Lundbeckfonden 联合欧洲最大的大健康投资机构 LSP（Life Sciences Partners，总部位于荷兰）完成。
Snipr 利用 CRISPR/Cas 基因编辑技术，以选择性靶向并杀灭含有特定 DNA 序列致病菌，融资将帮助推动其基于 CRISPR 的微生物组药物进入临床。目前的关注重点是精准攻击多重耐药菌，同时关注与肠道微生物组密切相关的自身免疫和肿瘤治疗中的微生物精准调节。
Snipr 官网：sniprbiome.com
2019年2月27日，位于美国马萨诸塞州莱克星顿的微生物药物公司 Kaleido Bio 在纳斯达克证券交易所成功上市，募集7500万元美元（约合5.92亿元人民币）。
当日，Kaleido 的股票（NASDAQ: KLDO）以15美元/股开盘，随后几个月相对保持稳定，并在5月20日达到18.10美元/股的最高值，后进入下跌态势并在8月5日达到6.74美元/股的最低值。近期则略有反弹，最新股价为9.01美元/股，市值为2.69亿美元（约合19.09亿元人民币）
Kaleido 的特色方向为“微生物组代谢疗法（Microbiome Metabolic Therapies）”，针对高血氨症以及与此相关的尿素循环障碍、肝性脑病的候选药物 KB195 已完成1期临床试验。
Kaleido 官网：kaleido.com
原创内容授权：知几未来研究院
人体微生态产业正吸引一波新的巨头玩家入局。
从2016年罗氏、辉瑞联合领投 Second Genome B 轮4260万美元，到2017年强生参与 BiomX A 轮2400万美金融资，再到2018年百时美施贵宝参投 Vedanta Biosciences C 轮4550万美金融资，2019年阿斯利康豪掷2000万美金与 Seres Therapeutics 联合研究利用微生物候选药物改善免疫疗法效果……
一系列数据显示，医疗圈里最赚钱的药企巨头们对人体微生态领域“下手了”。
从制药领域跨向人体微生态，近几年，药企巨头为何对此豪掷千金，并且乐此不彼？
我们梳理近几年（人体）肠道微生物领域研究进展，各药企巨头在免疫疗法（PD-1）领域的竞争，以及其投资的人体微生态公司大量资料后发现，人体微生态，已然成为药企巨头间免疫疗法之争的下一个战场。
药企巨头们入局的底气首先来自科研领域的突破。
2013年到2018年间，业界诸多重磅研究证明，人体微生物能提升癌症免疫疗法的疗效。
2015年，法国古斯塔夫·鲁西癌症中心，一位名叫 Bertrand Routy 的博士生，每天都会例行去医院收集癌症患者的粪便样本。对于他这一举动，医院医生不知甚解，甚至嘲笑他，给他取了个外号：便便先生。
此时的Routy，实际上在进行一项自2013年开始，由古斯塔夫·鲁西癌症中心 Laurence Zitvogel 博士领导的小组和美国国家癌症研究所免疫学家 Romina Goldszmid 博士、Giorgio Trinchieri 博士领导的团队联合开展的关于利用肠道微生物提高人们对抗癌治疗反应的研究。
他们发现，肠道中具有多形拟杆菌和脆弱类杆菌的小鼠，在接受 CTLA-4 抗体治疗时，会表现出更好的治疗效果；而无菌小鼠的肿瘤则对该治疗几乎没有响应；在给无菌小鼠移植特定菌株后，可以增强 CTLA-4 抗体疗法的有效性。
Laurence Zitvogel博士
无独有偶，来自美国芝加哥大学癌症临床医生 Thomas Gajewski 也观察到，双歧杆菌微生物增加了小鼠对癌症免疫治疗的反应。“这些肠道细菌能提高一些免疫细胞消灭肿瘤的能力。”
不过，此时的 Laurence Zitvogel 和 Thomas Gajewski 都仅仅是在小鼠身上做的试验。
“这毕竟是动物实验，应用在人身上也会有这种效果吗？”人们不禁疑问。
2017年，Laurence Zitvogel 迈出了关键性的一步，将这一实验应用在临床上。该团队对接受过PD-1抑制剂治疗的249例癌症患者进行了分析，其中69例患者因常规原因（如牙科治疗或尿路感染），在接受 PD-1 治疗前后服用了抗生素。
最终的观察结果却令人震惊。那些服用抗生素的癌症患者，因为抗生素导致肠道菌群紊乱，在接受 PD-1 抑制剂治疗之后，癌症很快就复发，总体生存期竟然比未服用抗生素的患者缩短了近45%。
服用抗生素患者（红）的总体生存期比未服用患者（黑）缩短
研究人员还将人类患者的肠道微生物移植到无菌小鼠身上，结果发现，移植那些治疗有效的患者的肠道微生物的小鼠，接受 PD-1/L1 抑制剂治疗同样会有效，而移植无效患者的肠道微生物，治疗也就无效。
Thomas Gajewski 团队也不甘落后。他们对42名转移性黑色素瘤患者的粪菌构成进行分析，发现在免疫疗法起到了较好疗效的患者中大量存在着双歧杆菌和其它几个菌株。
当团队将对免疫疗法有反应的患者的粪便转移到无菌小鼠体内后，这些小鼠成功响应了 PD-1、PD-L1 的治疗，并显著增强了肿瘤免疫应答和肿瘤控制。
2017年11月，Wargo、Gajewski 和 Zitvogel 在《Nature》上发表研究结果《Gut microbes can shape responses to cancer immunotherapy》，正式证实肠道微生物对肿瘤的治疗效果。
“所有这些结论非常令人兴奋。”波士顿儿童医院微生物学家 Neeraj Surana 说，“它们为将微生物科学应用到临床治疗提供了可能性。”
研究结果为药企巨头们打下了一剂兴奋剂，大家盯着这块将要成型的大蛋糕，摩肩擦掌。
内容删减说明：在知几未来研究院原文中，以下有约1130字标题为“药企巨头免疫疗法之争”的内容，限于篇幅，我们做了删减，感兴趣的读者可访问原文链接阅读：
药企巨头们“下手”的第一件事，也是最为关键的一件事，就是借助人体微生物组，提升PD-1抑制剂对癌症的疗效。
众所周知，PD-1 抑制剂虽然可以让部分患者长期生存，但遗憾的是，它仍然不是战胜癌症的最终福音，依然有较大的缺陷：有效率低！在临床中，PD-1 抑制剂仅对25%左右的患者有效果。
简单概括就是，PD-1 抑制剂虽然一旦起效，疗效可能持续很长时间，但它仅对部分患者有疗效。
于是，可以提升肿瘤免疫疗法疗效的人体微生物组，成了药企巨头不约而同的选择。
来自 CNBC 的报道显示，美国大量风险投资正进入人体微生物领域。从2011年到2015年，对微生物组初创企业投入的资金增长了458.5%，达到1.146亿美元。2016年，基于人体微生物组的公司已经筹集了6.169亿美元。
我们整理众多人体微生物明星公司资本信息发现，其中大部分公司背后都有药企巨头们的身影浮现。
药企巨头对人体微生态企业的投资情况（不完全统计）
最早出手的是罗氏和辉瑞。
两家药企的 PD-1 药物先后在2016年、2017年获得 FDA 批准并在国外上市，且年收入多年占据世界十大药企排行榜前三，但依然对利用人体微生物组开发药物保持着极大的关注。
2016年4月，辉瑞和罗氏联合投资了专注于利用人体微生物组开发药物的公司 Second Genome B 轮共4260万美金，企图通过 Second Genome 的微生物组发现平台研究胰岛素敏感性和免疫调节相关的一系列适应症，开发针对溃疡性结肠炎的微生物组介导靶点的小分子抑制剂。
此轮投资中，辉瑞风险投资执行董事 Elaine Jones 博士和罗氏风险投资基金负责人 Carole Nuechterlein 加入 Second Genome 董事会，负责推动双方合作的推进。「2019年3月，辉瑞和罗氏再次追加了2500万美元B轮投资。」
紧跟着，阿斯利康、百时美施贵宝、强生、默沙东也先后入局。
2017年，强生参与投资了专注于噬菌体疗法的人体微生物企业 BiomX A 轮2400万美金，借其微生物发现平台 X Marker 发现和验证专有的细菌靶标，并针对这些靶标来定制工程化的噬菌体，对肝脏疾病、癌症和IBD等疾病开展治疗。
融资当天，BiomX 首席执行官 Jonathan Solomon 表示，“除了发现靶点之外，我们相信我们的微生物组分析在肝脏疾病，癌症和IBD等主要疾病领域开发新一类生物标志物方面具有巨大潜力。”
几大药企与部分人体微生态公司合作情况
百时美施贵宝则于2018年与微生物药物疗法公司 Vedanta Biosciences 牵手，参与其 C 轮2700万美金投资，并宣布联合开展临床试验合作，评估 Vedanta Biosciences VE800（微生物组候选药物，用于治疗晚期或转移性癌症患者）与 Opdivo 联合使用，对治疗晚期或转移性癌症的疗效提升。百时美施贵宝还计划对 Vedanta 进行财务投资。
与前面几家巨头不同。阿斯利康和默沙东并未采取直接投资的方式进入人体微生态领域，而是采取战略合作的方式入局：阿斯利康牵手 Seres Therapeutics，默沙东则联合了 Evelo Biosciences，双方目标皆明确指向“利用微生物候选药物联合 PD-1 抑制剂改善癌症治疗效果。”
其中，阿斯利康聚焦利用 Seres Therapeutics 的微生物组治疗候选物SER-401改善黑色素瘤以及其他癌症抑制剂治疗的反应，并为此支付了3年2000万美金的合作费用。
默沙东则打算测试 Evelo Biosciences 的治疗癌症的微生物组候选药物 EDP1503 与其 PD-1 抑制剂 KEYTRUDA（K药）联合治疗结肠癌、乳腺癌等癌症的疗效。双方未公布合作费用方面信息。
不过，值得一提的是，从时间和时机来看，强生的入局多少显得有点无奈，其入局人体微生态的原因很大一部分可能来自在肿瘤免疫疗法研究中的不利遭遇。
据媒体报道，一直以来，在 PD-1 领域，强生一直被辉瑞、罗氏、阿斯利康等压了一头，研究未取得有效突破。
2018年5月，更是对外宣布终止两个 CD38 抗体 daratumumab（商品名Darzalex）与 PD-1 药物组合的临床试验。同时，其PD-1抗体 JNJ-63723283 与 Darzalex 组合在多发性骨髓瘤患者中的临床试验也被迫终止。
此次投资 BiomX，强生可能希望通过利用微生物来改善其包括抗肿瘤药物在内的一些列药物的疗效，缓解其他巨头追赶的压力。正如 BiomX 首席执行官 Jonathan Solomon 所说，“我们将开发独特的噬菌体混合物，继续推动我们的肝脏疾病和结直肠癌计划。”
全球知名市场研究公司 IMS 一名咨询顾问在接受21世纪经济报道采访时，也做出了同样的预测，“这些公司不会放松肿瘤领域，抗肿瘤药物是其未来市场的主要驱动力。”
未来，人体微生物在肿瘤治疗领域上能发挥多大价值，我们拭目以待。
