编者按：
人类大约有 25 种类型的苦味受体，它们不仅存在于口腔之中，而且还分布于其他部位如肠道、膀胱等。而且，近年来的研究发现，苦味受体的功能或许不止是感受“苦”，还拥有其他重要的生理学功能，具有被用于预防或治疗疾病的潜力。
今天，我们共同关注一家专注于研究苦味受体的公司 Aardvark Therapeutics。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
最著名的苦味受体存在于嘴巴中。这些苦味受体不仅仅是让孩子们讨厌吃西兰花的罪魁祸首，更重要的是，它们会警示我们不要摄入真正有毒的物质。但是事实上，除了口腔，苦味受体还存在于身体的多个部位——肠道、皮肤、肺和膀胱。尽管这些部位的苦味受体可能相对不太出名，不过，它们在进化过程中被很好地保留了下来。
由于苦味受体在不同物种之间具有很好的保守性，所以可以用动物模型进行临床前研究。例如，代谢和炎症疾病的临床前模型已被用来证实某些药物具有通过苦味受体激活先天免疫稳态的潜力。
当前，一家名为 Aardvark Therapeutics 的公司正在进行相关研究——探究消化道中肠内分泌 I 和 L 细胞表达的苦味受体。
人类大约有 25 种苦味受体亚型。Aardvark 公司聚焦的候选药物 ARD-101，对其中 8 种亚型均起作用。据 Aardvark 公司称，ARD-101 药物作为苦味受体激动剂，在治疗肥胖、糖尿病和炎症性疾病方面极具潜力。
Aardvark 公司的创始人兼首席执行官 Tien Lee 博士解释说：“苦味的激活会触发体内的‘抗毒素’反应，包括抑制食欲和减少炎症等。我们正处于 ARD-101 治疗肥胖以及 Prader-Willi 综合征患者（PWS）的第二阶段研究。我们期盼着有其他公共资金能投入进来，把 ARD-101 候选药物扩展到其他治疗领域。”
（编者注：Prader-Willi 综合征是最常见的肥胖综合征，发病机制是 15 号染色体长臂离散区域内的父源基因表达缺失，其原因包括父源染色体缺失或母源单亲二倍体。）
在 Aardvark 公司研究 ARD-101 时，他们发现这种药物与肠道中的受体有关，可以起到抑制食欲的作用，但这还不是全部。
Lee 回忆道：“我们发现，除了抑制食欲，ARD-101 还能降低低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、葡萄糖和糖化血红蛋白。这些结果均表明，ARD-101 可以用于治疗糖尿病、高脂血症和肥胖，这也意味着 ARD-101 在治疗代谢综合征方面有巨大潜力。”
进一步的分析和临床前工作也表明，ARD-101 可以显著降低促炎细胞因子水平。Lee 指出：“这个发现让我们的团队非常兴奋，这也是我们筹集 B 轮融资的动机之一。我们下一步将尝试扩大先导化合物的潜在治疗范围，并推进其他相关项目。”
Aardvark 公司的早期研究中还有另一个令人惊讶的发现。Lee 指出：“大约 99%药物都受到肠道的限制。然而 ARD-101 虽然停留在肠道内，但它可以传达到全身，产生系统效应。这与大多数小分子药物背道而驰。”Lee 补充说，他的团队认为 ARD-101 引发了一系列事件。这种药物刺激肠道内的肠内分泌细胞，然后这些细胞会进一步激活影响全身炎症和代谢途径的信号。
由于 ARD-101 被保留在肠道内，其系统性毒性在很大程度上受到限制，因此提高了其安全性。值得注意的是，ARD-101 是一种口服药物，当以其他方式（如注射）给药时，其效果并不明显。
Aardvark 公司的首席商务官 Bryan Jones 博士推测，由于 ARD-101 具有治疗糖尿病和炎症性疾病的潜力，它可能是第一个真正治疗代谢综合征的产品。他说：“ARD-101 同时具备治疗糖尿病和炎症性疾病的潜力。但市场上大多数的治疗方法只对其中一种疾病有效果。（现在）有一种药物能同时对两种疾病有疗效，这是独一无二的。”
Lee 预测，考虑到预期的安全性、有效性，以及与标准治疗药物相结合的潜力，ARD-101 很可能成为一种畅销药物。
2021 年底，Aardvark 公司启动了三项 2 期临床试验。
第一项试验是针对肥胖患者的一项双盲、安慰剂对照试验，第二项试验则针对减肥手术后患者体重反弹。主要终点是体重减轻情况，次要指标包括糖化血红蛋白和血脂浓度的变化——特别是总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
第三项试验是治疗 PWS，这是一种罕见的小儿疾病，导致患者食欲不振。这项试验得到了 Prader-Willi Research 基金会的有力支持和指导。
2022 年，Aardvark 公司计划再进行两项 2 期试验。一项是关于糖尿病，另一项是关于一种不明原因的炎症。
Aardvark 公司是少数几家研究苦味受体的公司之一。从某种程度上来说，该公司受益于这种创新型方法，因为没有什么标准可以用来衡量这种方法。
“我们的作用机制如此独特，预期的安全水平如此之高，所以我们没有理由认为我们的治疗方法不能被添加到标准治疗方法之中，”Lee 表示，“我们不认为 ARD-101 添加到标准治疗药物中会带来毒性。相反，Aardvark 公司预期的是具有增效或协同功效。”
Lee建议：“如果将来给病人开 ARD-101 药物，可能不会存在什么理由会让他们停止服用。”
Aardvark 公司成立于 2017 年，是创始人 Lee 探寻科学的结果。Lee 说：“我在我之前的公司 Nantkwest 担任首席战略官。作为一个不停歇的创业家，我对自己的下一家公司会是什么一无所知。直到我开始着迷于有关苦味受体和体内核心相关通路的文献，我意识到，目前还没有针对这些通路开发药物的商业行为。”
Lee 说道：“在验证了口外苦味受体可用于抑制食欲的最初假设后，Aardvark 公司在我前同事（Nantkwest 公司的前同事）的帮助下，将精力集中在了这方面。”
虽然 Lee 说公司的发展是由一系列的偶然事件推动的，但他也承认，这既需要运气，也需要与正确的人合作。“我的原则是和比我聪明的人一起工作。”Lee 笑着说。
Lee 说，随着 Aardvark 公司的发展，其也面临着挑战——如何找到一条进入市场的道路。这意味着需要继续获得研究数据来证明 ARD-101 对肥胖和糖尿病的有效性，并最终证明该公司的治疗方法是解决代谢综合征的适宜方案。
除了在肠道中，Aardvark 公司还在临床前试验中探索其他种类的苦味受体。“另一种也是口服吸收的，”Jones 说，“不过它作用于另一个组织——膀胱。因此，它可能被用来治疗尿失禁。”
在这个例子中，临床前证据表明，药物中的活性化合物会被系统地吸收，但会在膀胱中积聚并在那里释放。人们希望这种药物不会产生与其他泌尿系统药物相关的副作用，这些副作用会导致许多患者在一年内停止服用这些药物。“我们现在正在研究药物的化学性质以及筛选先导化合物”，Lee 说，“这是非常令人兴奋的。”
该公司还在考虑重新配制其他药物。例如一种可能用于牛皮癣局部治疗的方法。Jones 说：“有趣的问题是，在这些苦味受体中，有多少苦味受体主要发挥保护作用，让身体免受毒素的干扰，又有多少是作用于调节其他必要的生理途径呢？”
原文链接：
https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/bitter-taste-receptors-represent-a-therapeutic-sweet-spot/
作者｜Gail Dutton
审校｜何小鹿
审校｜617
编辑｜咲
