编者按：

近年来的技术发展，使得人们重新关注噬菌体疗法。然而，噬菌体疗法想要真正走入临床面临着不少的困难，尤其是噬菌体的宿主特异性带来的挑战。究竟如何才能开发出具有商业潜力的噬菌体疗法？应该选择什么领域作为噬菌体疗法的切入点？

今天，我们共同关注噬菌体疗法，一起看看应该如何应对噬菌体疗法的挑战。

噬菌体疗法

在过去的几个月里，铺天盖地的新闻报道都围绕着 Covid-19，感染率的飙升导致其全球大流行，目前已有超过百万人受到了影响。然而，另一类微生物——超级细菌所构成的威胁可能比 Covid-19 更大。

根据世界卫生组织（World Health Organization）的估计，每年全球超过 70 万人死于抗生素耐药性。而且，随着细菌的不断进化，现有的抗生素纷纷失效，除非我们找到新的解决办法，否则，预计到 2050 年，每年死于抗生素耐药性的人数，将上升到 1000 万。

这一问题可能还会对医疗保健的其他方面产生影响，比如癌症治疗。已经有研究发现，在癌症患者中，超级细菌的感染率有所增加。由于这些机会性感染的威胁，一些肿瘤治疗方案可能会在未来 10 年内失去效果。

现在，有一个新的解决方案或可阻止超级细菌的感染，而且这一方案在一个多世纪前就已经为人所知，那就是噬菌体疗法。

虽然在 1917 年就发现了噬菌体，但是随着青霉素和其他抗生素的发现，加上使用噬菌体治疗的复杂性，所以直到现在噬菌体疗法都没有太多的应用。但是抗生素耐药性所带来的危机的紧迫性，导致人们重新对这些被遗忘已久的治疗方法产生兴趣。

不仅如此，欧洲生物技术部门还牵头引领了欧洲的噬菌体疗法。欧洲生物技术部门相信，在过去十年里所产生的技术进步，已经使得利用噬菌体治疗一系列疾病成为可能。

奥地利公司 PhagoMed 的首席执行官 Lorenzo Corsini 说：“研制噬菌体药物，在十年前是不可能的。”。该公司致力于治疗泌尿道感染和医学植入所带来的相关感染。

Corsini 补充道：“你需要对大量的噬菌体和细菌菌株进行测序，考虑到成本，所以测序价格应该尽可能地低，然而这种廉价的测序价格直到最近几年才得以实现。现在有几个前景光明的候选生物技术正在研发中，它们的设计出发点，正是基于这些未得到充分利用的天然杀菌剂——噬菌体。”

噬菌体成果转化

大规模推广噬菌体疗法的障碍之一是噬菌体的“挑食”行为。尽管在体内有高达上万亿的噬菌体存在，但每个噬菌体却只会被特定的细菌菌株所吸引。因此，识别针对特定微生物的一组噬菌体，是一个既费力又昂贵的过程。这意味着，只有在其他疗法不起作用时，才会求助于噬菌体疗法。

以色列生物技术公司 BiomX 的首席执行官 Jonathan Solomon 解释说：“设计出一种广泛适用的噬菌体产品，是很棘手的一件事。因为每个病人体内的细菌菌株都不尽相同。”该公司正在致力于开发针对与痤疮、炎症性肠病和结直肠癌等慢性疾病有关的有害细菌的定制噬菌体疗法。

“我们工作的关键是要识别并优化噬菌体的组合，以便尽可能多地针对这些不同的菌株。这是一项相当艰巨的任务，需要先进的技术，如机器人技术、生物信息学，有时还需要合成生物学方面的技术。”Jonathan 说。

十年前，这些技术中有许多技术还是不可用的。但是经过技术的发展，通过基因工程技术在实验室中创造噬菌体，在现在已成为可能。科学家们可以有效地设计出具有一系列理想特性的噬菌体，例如具备广泛的细菌靶标范围，以及能够更好地溶解目标细菌的细胞壁。

最好的噬菌体方案被合成优化为鸡尾酒疗法（多种噬菌体的混合物）。

虽然这些疗法在目前还处于早期阶段——PhagoMed 的产品和 BiomX 的大多数慢性疾病疗法仍处于临床前开发阶段——但一直有积极的进展。例如，BiomX 公司最近公布的I期试验结果，BiomX 的噬菌体疗法（以局部凝胶的形式提供），显著降低了一种可导致痤疮的细菌的相对丰度。

怀疑的平息

噬菌体疗法若想真的进入临床，推广使用，不仅需要新的技术，而且还要努力克服相当数量的障碍。在医学界，这些疗法仍然被视为赌徒般的最后一搏，直到最后一种抗生素治疗失败，医生们才会斗胆去尝试。

Corsini 认为，要改变这些观念，生物技术行业有必要努力开发出一种基于噬菌体的产品，同时这种产品应该要比现有的治疗方法具有明显的优势，并因此自动成为治疗中的一种选择。

Corsini 说：“我们需要的一个特殊领域——与医疗植入物有关的感染方面。这些感染大多是由一种叫做葡萄球菌的细菌引起的，它们对外科医生来说是一个可怕的并发症，因为微生物所形成的生物膜，无法被抗生素穿透。”

Corsini 谈论道：“目前的标准治疗方案是通过手术移除生物膜，通常包括整个植入物，因为在目前已知的抗生素库中，还没有任何一种抗生素可以穿透生物膜杀死细菌。

然而，噬菌体已经进化到能够附着在生物膜上。它们甚至拥有特殊的酶，来降解细胞外基质，细胞外基质是细胞的保护生物膜的一层粘液。这使得创造出一种固定的、现成的鸡尾酒噬菌体疗法来对付这些感染，成为可能。”

虽然 Corsini 和他的 PhagoMed 公司都对这一前景都持乐观态度，但这种产品的疗效在临床环境中的再现性，仍有待证实。

这就是为什么法国生物技术公司 Pherecydes 正在努力尝试一种完全不同的方法。

Pherecydes 公司正在针对一系列不同的情况开发噬菌体疗法。Pherecydes 公司认为与其试图生产一种可以给任何病人使用的产品，倒不如针对病人的具体情况开发出个体化的噬菌体治疗方案。该公司首先对病人的细菌感染进行详细的初步分析，然后根据感染情况调整噬菌体混合物。

在经济上，Pherecydes 公司的方法比目前的治疗方法显得更加可行，因为该公司的噬菌体是大批量生产的，因此可以用于任何具有类似细菌菌株的病人。

“我们已经开发出了精准噬菌体疗法的概念，即使用对其菌株有活性的噬菌体来治疗患者，” Pherecydes 公司首席执行官 Guy-Charles Fanneau De La Horie 解释说，“这种疗法可以在 48 小时内完成，并且符合医院目前的工作方式。”

De La Horie 继续说：“我们的噬菌体已经通过静脉注射的方式输送到病人体内，没有副作用报告。”

该公司计划在 2021 年启动噬菌体治疗产品的 I/II 期试验，用于治疗囊性纤维化患者的复杂的骨骼和关节感染以及肺部感染。

未来的计划

CRISPR 等新技术的不断出现，很可能最终帮助噬菌体疗法在未来得到广泛的应用。

美国学者正在探讨的一个想法是，利用 CRISPR-Cas9 技术对噬菌体进行基因工程化操作，以获得更大范围的首选细菌。这个概念似乎很有前途，尽管正如 De La Horie 指出的那样，要让这样的产品获得监管机构的许可，将是一个挑战。

他解释说：“在这种情况下，给病人使用的产品将会是一种转基因生物。我们相信，在欧洲获得批准，将是一个真正的挑战。”

此外，现在越来越多的科学家正在研究微生物组以及肠道内某些细菌种类在导致各种疾病方面的作用。BiomX 公司相信，噬菌体疗法在探寻慢性疾病的潜在原因上，可能会发挥出相应的作用，尤其是在更多的肠道微生物种类被发现的情况下。

BiomX 公司正在与东京庆应义塾大学（Keio University）的一批学者们合作，他们发现了一种名为肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia）的细菌中的某些特定菌株在炎症性肠病中扮演着关键的角色。

通过诱导炎症反应，该团队已经能够开发出一种针对这些细菌的噬菌体鸡尾酒疗法。2020 年的晚些时候，这种鸡尾酒噬菌体疗法将进行炎症性肠病 I 期临床试验。

然而，不论使用什么生物技术开发噬菌体疗法，都要面临资金问题。De La Horie 指出，为细菌感染开发治疗方法，要面临经济层面的挑战。自 2009 年以来，监管机构共批准了 16 种抗生素，其中 6 种抗生素的研发公司目前已经破产，比如美国的 Melinta Therapeutics 公司。

De La Horie 认为，这最终需要政府的干预，以确保生产抗菌疗法的流程，在经济上是可行的。

“显然需要这样的噬菌体疗法，”他强调说，“它们越早上市，对患者就越有好处。我们经常收到法国医院提出的这类治疗请求，这些事实证明了这种需求。”

有一些迹象表明，各国政府越来越重视关于“如何应对抗生素耐药性”的呼吁。例如，英国国家卫生服务体系在 2019 年开始试行一项计划，让抗生素商业化的公司以订购的模式进行付费，而不是只是在抗生素使用时才进行付费。

如果像英国那样的政策能够取得成功，那么，那些致力于开发其他的用于解决超级细菌危机的方案（包括噬菌体疗法）的公司的前景，将非常乐观。

原文链接：https://www.labiotech.eu/medical/phage-therapy-antibiotic-resistance/

作者｜David Cox

编译｜朱国利

审校｜617