编者按：
肠道健康越来越受到人们的关注，因为肠道中不仅存有数以万计的微生物，还存在着人体 80%左右的免疫细胞和亿万个神经元。越来越多的研究表明，肠道可以通过多种途径向人体的各个系统传递信息和信号，进而影响人体健康。
随着肠道科学的兴起，越来越多的投资者开始将目光转向了肠道，Flagship Pioneering 投资公司是最新加入这一热潮的投资者。而 Kintai Therapeutics 正是 Flagship 公司所投资孵化的一家关注肠道科学的生物技术初创公司。
今天，让我们共同聚焦 Kintai Therapeutics 公司，探探这家公司所说的“肠道科学”究竟是什么。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发。
肠道：人体指挥中心
胃肠道系统通常被视为药物的“障碍”。因为胃肠道在为分解食物提供了理想条件的同时，也会分解药物从而限制药效的发挥。而且，肠道微生物与药物间的相互作用也有可能会降低药效，甚至产生毒性物质。
然而，随着肠道生物学的不断发展，越来越多人发现了胃肠道系统的另一种可能。
Paul-Peter Tak 曾经担任葛兰素史克（Glaxo Smith Kline，NYSE：GSK）的高管，是总部位于马萨诸塞州剑桥市的 Kintai Therapeutics 公司的前任首席执行官（CEO）。他认为，肠道以及肠道微生物可以为治疗各种疾病开辟新途径。
最近的研究显示了肠道是如何与免疫系统、神经系统等系统连接的。Tak 说，肠道不仅可以作为身体各个系统的连接点，也是人体与外界接触的“桥梁”，因此它远比皮肤重要，这些联系将是治疗肠道以外疾病的关键。
Kintai 公司成立于 2016 年， 起源于风险投资公司 Flagship Pioneering 的孵化器。
Flagship 公司的投资组合包括各种开发针对肠道微生物药物的公司：Seres Therapeutics（NASDAQ：MCRB）和 Evelo Biosciences（NASDAQ：EVLO）目前都正在进行微生物活体疗法的临床试验；Kaleido Biosciences（NASDAQ：KLDO）则采用了不同的方法，开发小分子药物，通过影响微生物组的代谢来改善疾病。
Flagship 的合伙人、Kintai 公司的联合创始人 David Berry 说，在医学上，我们已经深刻地认识到肠道是一个与身体其他部位和系统存在关联的复杂生态系统。
现在，科学家已经意识到肠道健康的重要性，例如：帕金森病的症状和体征与肠道的变化有关；癌症患者对一种称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法的反应取决于它与肠道微生物之间的相互作用。
“我们在各自的领域从不同的角度探究观察肠道生物学”，Tak 说，“所有领域都是相关的，但是又各不相同。”
肠道是免疫系统、人体微生物组和肠神经系统（包括胃肠道的神经元和相关细胞）相互连接的地方。Berry 说，Kintai 公司正在开发利用肠道生物学来治疗肠道局部疾病或全身疾病的药物。
“这一整合生物学概念是一切的核心，关于这一点，我们在 Flagship 公司的时候就已经思考了大约 10 年。”Berry 说。
图片来源：Kintai
来源于微生物的小分子药物
过去三年多的时间，Kintai 公司一直在悄悄地研究它的“肠道科学”——肠道微生物的产物。直到去年 4 月，这家初创公司才公开它的秘密，推出了针对不同疾病的多条管线，涉及肿瘤学、神经病学、免疫学等。
Tak 说，Kintai 公司之所以直到现在才谈论自己的工作，是因为它需要保护自己的知识产权。
根据官网信息，其中 2 条管线（针对肥胖和溃疡性结肠炎）已经处于临床前阶段，并计划在今年开始人体试验。
肥胖已经成为一种全球性流行病，预计到 2030 年，有近 50%的美国人口面临着肥胖的威胁，而近年来，中国的肥胖率也不断增加。肥胖是诸多疾病的风险因子，如 2 型糖尿病、心血管疾病等。
过去的研究已经表明肥胖与肠道微生物组之间存在紧密的联系。基于此，Kintai 公司利用其对肠道微生物组在人类生物学中作用的独特理解，开发了一种口服小分子抗肥胖药物 KTX-0200，并利用小鼠模型进行了相关的验证实验。
在 12 周饮食诱导的肥胖小鼠模型中，KTX-0200 降低了小鼠 14%的体重，并改善了小鼠的糖耐量（口服糖耐量实验发现小鼠的口服糖耐量提高 12%）、胰岛素敏感性，这表明 KTX-0200 在糖尿病和糖尿病前期患者中的潜在应用价值。
此外，研究还发现小鼠的肝脏健康和甘油三酯水平得到改善，具体地，肝脏脂肪减少 30%，肝脏总重量减少 19%，肝脏损伤指标肝脏转氨酶减少 38%。
而且，据 Kintai 公司的介绍，KTX-0200 与已经获批的抗肥胖药物不同，KTX-0200 在临床前模型中显示，可以在食物摄入无明显改变的情况下，实现减重的目的。目前 Kintai 公司已经在为启动 KTX-0200 的 IND 研究作积极准备。
溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性肠病，其特征在于结肠发炎，导致粘膜溃疡。前期的体内和体外研究表明，Kintai 研究的针对性小分子化合物能够在减少肠道炎症的情况下，改善肠道屏障功能，并且表现出比标准治疗方法更好的疗效。
除了上述两种候选药物，针对慢性肾脏疾病、帕金森病、肿瘤免疫和结肠直肠癌的管线也都在积极开发之中，目前均处于先导药物优化阶段。
图片来源：Kintai
PEM开发平台
Kintai 公司研究的药物是微生物产生的小分子，而不是微生物或其他生物化合物。
Tak 说，Kintai 公司的药物可以激活体内循环的自然代谢产物或免疫细胞。他认为通过这种方法，Kintai 公司研发的药物可以到达肝脏来治疗非酒精性脂肪肝，或者抵达大脑来治疗神经疾病。
“Kintai 公司所用的方法的一个好处在于在治疗神经系统疾病时，不需要穿过血脑屏障。”Tak 补充道。血脑屏障是一层阻碍某些药物到达大脑的膜。
而为 Kintai 公司的药物开发提供支持的是其独特的精准化肠溶药物（PEM）平台。
该平台有两个核心组成部分——高维测量和综合分析。通过这一平台，Kintai 公司能够：（1）识别新的生物活性化合物和治疗靶点；（2）揭示生物标记物，识别最有可能受益的患者；（3）设计可精准定位的小分子药物。
PEM 平台依赖于 Kintai 公司的专利和其独有的肠道图谱：利用和整合多组学数据来阐明人体肠道中的微生物、基因、酶和代谢物的丰度以及区域特异性。
目前，Kintai 公司已经积累了对大量基因、代谢物和体内信号分子的突破性了解。
Tak 说，Kintai 公司进行的肠道微生物组的研究确定了超过 44,000 个新基因和数百个新代谢物，这些物质是新陈代谢后的副产品。这些研究帮助该公司了解了肠道不同的区域是如何与身体的不同系统连接的。
利用 PEM 平台，Kintai 公司可以产生四种功能的 PEM 化合物：（1）释放有益的小分子来恢复体内平衡；（2）利用肠道相关途径在特定的疾病部位激活疗法；（3）限制不必要的肠道相关途径来对抗疾病；（4）调节信号网络，将无响应者转变为响应者。
此外，Kintai 公司还具有一项独特的技术——GeoPharmacoSpecificity 技术（GPS）。利用该技术 Kintai 公司可以对其药物进行特异性活化，以提高局部药物浓度，限制全身暴露，进一步优化治疗效果。
图片来源：Kintai
Kintai的未来？
本月，Kintai 公司宣布将整合 Flagship 公司投资孵化的另一家公司——Senda Biosciences。Senda 公司成立于 2019 年，致力于攻克跨越生物屏障转移治疗有效载荷的挑战。
整合后的公司将由 Flagship 的首席执行官兼合伙人 Guilaume Pfefer 博士担任首席执行官，由 Senda 公司的首席技术官 Scott Plevy 博士担任首席技术官。而 Kintai 公司的前首席执行官 Tak 则将担任合并后公司的高级顾问。
Pfefer 是继 Tak 之后的又一位业内资深专家，在生物技术和制药行业有着 25 年的丰富经验。而且，与 Tak 一样，Pfefer 博士也曾就职于 GSK，担任高级副总裁，负责 GSK 的疫苗项目。
而 Plevy 博士在 2019 年加入 Senda 之前，担任 Synlogic 公司的首席技术官。此外，他还曾在强生免疫研究与发展部门负责消化病学的研究。
在资金方面，Kintai 公司拒绝透露迄今为止为其研究投入了多少资金，只表示 Flagship 公司为其提供了足够的支持，使其能够走向临床。
当然，Kintai 公司并不是当前唯一一家致力于利用肠道连接来治疗疾病的公司。Axial Biotherapeutics 和 Kallyope 是两家研究肠道和大脑之间信号传导的生物技术公司，他们的目标是利用这些信号来治疗神经疾病。
今年 3 月，Kallyope 公司宣布完成过 1.12 亿美元的 C 轮融资，以支持其首批针对脑-肠轴候选药物的临床试验。4 月，Axial 公司宣布治疗自闭症谱系障碍的 AB-2004 药物在 1b/2a 期临床试验中的结果为阳性。
此外，同是开发来源微生物的药物的 Enterome 公司于近日宣布其针对癌症治疗的 EO2401 药物开始 I 期临床试验。
那么，在一众竞争者中，Kintai 公司是否能凭借其独特的肠道科学脱颖而出呢？PEM 平台和基于该平台的 PEM 药物会成为其制胜法宝吗？
参考资料：
1.https://www.kintaitx.com/
2.https://xconomy.com/boston/2019/04/16/flagship-pioneering-unveils-kintais-gut-approach-to-treating-disease/
