编者按：

阿尔茨海默病是一种进展性疾病，会导致脑细胞逐渐衰弱（退化）和死亡。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症病因，后者会导致思想、行为和社会技能持续下降，破坏一个人的自理能力。近年来的研究发现，维生素B3或可改善该疾病。

今天，我们共同关注维生素 B3和阿尔茨海默病。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

2020 年，美国有近 600 万人患有阿尔茨海默病，这一数字在未来几十年可能还会继续增加。

然而，研究人员在尝试开发治疗这种神经退行性疾病的药物过程中，只取得了有限的成功，目前仅有六种药物获得了 FDA 的批准。与此同时，研究人员还在探索现有药物改善由阿尔茨海默病导致的痴呆症的潜力。烟酸，一种维生素 B3 的形式，也被称为尼克酸，最近引起了该领域一些研究人员的关注。

在过去的 20 年里，这种维生素引发了人们的兴趣，一些流行病学研究报告了烟酸的摄入与认知能力下降的风险降低之间存在关联。最近，研究人员开始探索这种化合物是否对患有神经退行性疾病的人有积极作用。

过去几年发表的研究结果表明，在帕金森症、胶质母细胞瘤和多发性硬化症的小鼠模型中，烟酸可以调节大脑中重要的免疫细胞小胶质细胞的活性。这种保护作用的初步证据现已在患有阿尔茨海默病的小鼠模型中得到证实。

佛罗里达大学神经科学家 Malú Tansey 表示，基于烟酸限制小鼠阿尔茨海默病进展的新数据，以及它已获得 FDA 批准的事实，我认为它值得在轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病患者身上进行临床试验。

目前，烟酸用于治疗其他神经退行性疾病的临床试验已在进行中，同时，至少有一项用于治疗阿尔茨海默病的临床试验正在等待批准。

烟酸是一种可从食物（如鱼、牛肉、鸡肉和全谷物）和补充剂中获得的必需营养素。这种维生素的药剂形式旨在增加高密度脂蛋白（HDL）胆固醇，尽管它的摄入与死亡、心脏病发作或中风的风险降低没有关系。

烟酸缺乏会导致糙皮病，这种疾病会导致痴呆症（以及其他后果）。自 20 世纪 80 年代以来，研究人员一直在探索饮食中的烟酸是否有助于预防某些神经退行性疾病。

例如，1993 年至 2002 年间在芝加哥的一个老年人队列中进行的一项研究，从食物和补充剂消费数据中计算出了每位参与者的烟酸摄入量，结果发现，两种来源的烟酸摄入之和与阿尔茨海默病的发展呈负相关，同时，食物来源的烟酸摄入量与认知能力的下降也呈负相关。

2017 年发表的一项研究也发现，青年时期烟酸的膳食摄入量与日后更好的认知功能之间存在着正相关。

印第安纳大学医学院阿尔茨海默病研究员 Gary Landreth 说，这些发现可能并不是“特别有说服力”。但他说，这种潜在联系却是“值得思考的”。当 Miguel Moutinho 在 2016 年加入 Landreth 的实验室时，两人决定探究这种联系，想知道它是否存在于流行病学之外的领域。

除了烟酸、认知功能和阿尔茨海默病之间的流行病学联系外，还有另一项证据引起了 Moutinho 的关注。他说，他感兴趣的是所谓的生酮饮食是如何与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的治疗或预防产生关联的。

他补充说，这种饮食方式的作用之一是增加酮体分子的产生，酮体会与 G-蛋白偶联受体 HCAR2（也称为GPR109A）结合，而烟酸对该受体也具有高度亲和力。

Moutinho 说，基于这两条证据，他开始思考这种烟酸受体在大脑中的表达位置。他与 Landreth 及其同事一起，首先在小鼠淀粉样蛋白病理模型中探索了 β-淀粉样蛋白斑块的积聚这一问题。

他们发现，编码 HCAR2 的基因 Hcar2 在受影响小鼠的海马体和皮质中的表达明显高于对照组小鼠。在研究人类死后的脑组织时，研究人员还发现阿尔茨海默病患者的样本中这些受体的表达比未被诊断为痴呆症的人要高得多。

该受体的表达与小胶质细胞尤其相关：当这些免疫细胞耗尽时，Hcar2 的 mRNA 水平显著下降，而当小胶质细胞再生时，其表达得以恢复。此外，与未涉及β-淀粉样蛋白斑块的小胶质细胞相比，β-淀粉样蛋白斑块周围的小胶质细胞中 Hcar2 的表达增加。

该基因的表达似乎在小胶质细胞与淀粉样斑块的互作中发挥了有益的作用——缺乏 Hcar2 的小鼠脑组织中显示出更高的斑块负担和更多的神经元损失。

这些结果回答了 Moutinho 及其同事的问题：在大脑中，HCAR2 受体主要在小胶质细胞中表达，更具体地说，在阿尔茨海默病患者的小胶质细胞中表达。

小胶质细胞是存在于大脑中的一类巨噬细胞。它们不断监测周围环境，随时准备保护神经元免受微生物或寄生虫感染。然而，这些免疫细胞似乎并没有针对阿尔茨海默病中的淀粉样斑块的特定程序。

密歇根州立大学的神经科学家、生物技术公司 Biogen 的 David Morgan 说：“小胶质细胞在阿尔茨海默病中的进化过程是有益还是有害的尚缺乏依据。”该公司正在研究阿尔茨海默病的治疗方法。

因此，Morgan 说，小胶质细胞可能对来自淀粉样蛋白聚集和疾病的其他特征信号有着“非常复杂的反应”，其中的许多反应可能有助于抵御寄生虫感染，但在神经退行性疾病的背景下，一些反应可能是有益的，而另一些则是有害的。

事实上，研究表明，小胶质细胞对 β-淀粉样蛋白聚集体的吞噬活性可以起到保护作用，但如果这些细胞过度活跃，它们分泌的炎症因子可能会损伤神经元，从而导致阿尔茨海默病的恶化。

由于 Moutinho 及其同事发现，小胶质细胞的保护活性受到 HCAR2 受体的刺激，并且已知烟酸能与之结合，因此他们测试了每天服用 FDA 批准的烟酸口服制剂 Niaspan 30 天是否能改变小鼠模型中疾病的发展。

研究小组报告，与使用不含 Niaspan 的对照溶液治疗小鼠相比，接受这种治疗的小鼠表现出工作记忆的改善、斑块形成的减少以及神经元损失的减弱。

此外，正如预期的那样，Niaspan 在缺乏 HCAR2 受体的小鼠身上并没有实现这种改善。

Moutinho 说，在大脑中，HCAR2 几乎只存在于患有阿尔茨海默病动物的小胶质细胞中，这使得它“几乎就像是一个天然的靶向目标”，因为只有这些细胞才会对这种疗法敏感。

Morgan 承认，虽然“有相当令人信服的数据表明，通过 Niaspan 疗法激活小胶质细胞确实减缓了表型”，但他指出，这并没有真正治疗阿尔茨海默病，而是在治疗“淀粉样蛋白沉积”，然而这并不是这种疾病的唯一特征。

他补充说，他提出这一点的原因是，他的团队对小胶质细胞进行的一些操作“有利于改善淀粉样蛋白，但恶化了 tau 蛋白”。Tau 蛋白沉积是该疾病的另一个特征。

作者还量化了接受治疗和未接受治疗小鼠的阿尔茨海默病相关基因的表达，Morgan 说，他们发现，基因激活模式是“你希望在一种可能对阿尔茨海默病有用的药物中看到的”。

然而，当要治疗阿尔茨海默病患者时，“你需要非常自信……你不能是清除了淀粉样蛋白却加剧了tau蛋白。”他补充说。Morgan 指出，进一步的研究应该评估 Niaspan 对 tau 蛋白的影响。

卡尔加里大学的神经免疫学家 Wee Yong 没有参与这项研究，但对其进行了同行评议。他说，这是一项“非常重要的工作”，因为“阿尔茨海默病领域已经努力了一段时间”试图找到消除β-淀粉样蛋白斑块的方法。Niaspan 对阿尔茨海默病的影响“当然需要在人体身上进行测试，但临床转化的时机已经成熟”。

这是第一次在实验中证明烟酸和阿尔茨海默病之间的联系。而包括 Yong 在内的其他团队最近的研究也报告了烟酸对其他神经系统疾病的类似影响。

在 2020 年，Yong 和他的同事们证明，烟酸可以增强小胶质细胞的吞噬活性，特别是它在细胞实验和多发性硬化症小鼠模型中清除髓鞘碎片的能力。Yong 说：“用烟酸治疗可以使小胶质细胞恢复活力，清除髓鞘碎片，从而改善髓鞘修复。”这种保护作用也是由 HCAR2 受体介导的。

Yong 说，他的团队在寻找一种能刺激髓鞘修复的药物时，从 1000 多种非专利药物库中筛选出了烟酸。据Yong 说，他和他的同事正试图启动一项临床试验，测试烟酸对多发性硬化症的治疗效果，但首先，他们“需要对实验室里的结果更有信心”。

Yong 和他的合作者还报告说，受胶质母细胞瘤（一种发生在中枢神经系统的癌症）影响的小鼠在服用烟酸后，肿瘤生长缓慢，小鼠存活时间更长。该化合物能刺激小胶质细胞和其他免疫细胞吞噬并杀死肿瘤细胞。基于这些发现，卡尔加里大学目前正在进行一项烟酸治疗胶质母细胞瘤的临床试验。

对帕金森病的研究也揭示了烟酸的潜在作用。使用这种维生素治疗已被证明可以减少这些患者的神经炎症，对他们血液样本的分析表明，HCAR2 也是这一机制的介质。美国乔治亚州奥古斯塔大学的研究人员发现，烟酸甚至可以刺激巨噬细胞从促炎症的形式转换为抗炎症的形式。该团队目前正在进行一项临床试验，测试烟酸对这种神经退行性疾病的治疗效果。

烟酸还没有在阿尔茨海默病患者身上进行测试。美国国家环境健康科学研究所的神经毒理学家 Jean Harry 说，虽然 Moutinho 及其同事使用的烟酸配方是一种被批准上市的药物，但是“试图从某种全身剂量中获得足够的物质进入脑实质并不总是容易的，即使是对于那些确实能穿过血脑屏障的物质”。

因此，她补充说，当将这一理论应用于人类时，研究人员需要考虑烟酸进入大脑的剂量水平可能产生的副作用，以及它如何影响外周巨噬细胞。

Landreth 说，他的团队最近提交了一份拨款提案，计划进行一项为期两年的试点临床试验，旨在评估烟酸补充剂是否会导致阿尔茨海默病的生物标志物发生变化，并“验证我们能够将烟酸以生理相关水平送入大脑”。此外，他补充说，目前与烟酸治疗有关的副作用，如皮肤潮红，是“很容易解决的”。

Landreth 总结道：“我们对此感到非常兴奋。”

原文链接：

https://www.the-scientist.com/news-opinion/could-vitamin-supplementation-help-alzheimer-s-patients-69897 

作者｜Alejandra Manjarrez

编译｜竹夭

审校｜617

编辑｜豫小鱼