港中大团队:与新冠病毒肠道感染相关的肠道菌群特征

Gut [IF:19.819]
① 纳入15名新冠患者,分析粪便样本中的新冠病毒转录活性,及其与粪便菌群的关联;② 7名患者无胃肠道症状,但粪便中存在新冠病毒活跃复制和转录的特征,3名患者在呼吸道样本转阴后仍存在粪便新冠病毒感染特征;③ 高病毒感染特征者的菌群中,4种条件致病菌(两种柯林斯菌、婴儿链球菌、摩氏摩根氏菌)丰度较高,核苷酸和氨基酸的生物合成与糖酵解等功能增强;④ 低病毒感染特征者的菌群中,粪副拟杆菌等4种产短链脂肪酸菌的丰度较高。
【主编推荐语】部分COVID-19(新冠)患者存在胃肠道症状,但人们对于新冠病毒在胃肠道中的活性和感染性仍所知甚少。此前的体外细胞感染模型研究显示,新冠病毒在细胞内的活跃复制和感染特征,表现为转录组分析中其基因组序列的3‘端覆盖度高于5'端。香港中文大学黄秀娟(Siew C Ng)团队在Gut杂志发表的最新研究中,通过提取新冠患者粪便病毒RNA并进行鸟枪法宏基因组测序,分析了患者粪便中的上述新冠病毒活性特征,表明存在无症状的新冠病毒肠道感染,且这种活跃的感染可持续至呼吸道病毒转阴后。他们进一步分析了肠道菌群的组成和功能,鉴定出与新冠病毒肠道感染相关的菌群特征:条件致病菌富集、有益菌群丧失以及特定代谢功能的变化。(@mildbreeze)
Depicting SARS-CoV-2 faecal viral activity in association with gut microbiota composition in patients with COVID-19
2020-07-20, doi:10.1136/gutjnl-2020-322294

卞兆祥、陈烨等:自噬调控因子NRBF2促进清除凋亡细胞,抑制肠道炎症

Autophagy [IF:9.77]
① NRBF2的缺失恶化DSS诱导的小鼠结肠炎,促进凋亡细胞累积;② 缺失NRBF2抑制巨噬细胞对凋亡细胞的清除,将NRBF2阳性巨噬细胞过继转移给NRBF2缺陷小鼠可缓解DSS诱导的结肠炎;③ NRBF2对于RAB7+ 晚期吞噬体形成是必需的,以促进含有凋亡细胞的吞噬体与溶酶体的融合;④ 在UC患者的结肠活检样本中,结肠巨噬细胞中的NRBF2上调,并可观察到NRBF2阳性细胞对凋亡细胞的吞噬;⑤ 活动性UC患者的疾病严重程度与结肠活检样本中的凋亡细胞累积呈正相关。
【主编推荐语】NRBF2是ATG14-BECN1/Beclin 1-PIK3C3/VPS34复合物中的一个调节亚基,对自噬有正向调控作用。近期,澳门大学路嘉宏、香港浸会大学卞兆祥和李敏、南方医科大学南方医院陈烨作为共同通讯作者在Autophagy上发表的一项研究发现,缺失NRBF2可抑制巨噬细胞对凋亡细胞的清除,以恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。在溃疡性结肠炎(UC)患者的结肠活检样本中,巨噬细胞的NRBF2表达上调,而凋亡细胞的累积与疾病严重程度显著正相关。该研究结果揭示,NRBF2通过促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬与清除,在肠道炎症中起到保护性作用。(@szx)
PI3KC3 complex subunit NRBF2 is required for apoptotic cell clearance to restrict intestinal inflammation
2020-05-19, doi:10.1080/15548627.2020.1741332
延伸阅读: 【澳大UM】

慢性肠道炎症中,雌激素信号如何调控Treg

PNAS [IF:9.412]
① ERβ特异性信号对于雌激素介导的Treg分化是必需的;② 在女性克罗恩病患者的回肠粘膜及外周血T细胞中,ERβ的表达显著下调;③ 在自发克罗恩病样回肠炎(SAMP)小鼠中,ERβ的缺失增强雌鼠(而非雄鼠)的回肠炎症;④ 缺失ERβ的SAMP雌鼠的肠道Treg显著减少,且其免疫抑制功能显著降低;⑤ 机制上,ERβ的表达下调导致Tsc22d3(糖皮质激素应答转录因子)的过表达,后者可抑制成熟Treg的免疫抑制功能,而在正常的成熟Treg中的表达较低。
【主编推荐语】17β雌二醇(雌激素)信号通过作用于雌激素受体(ER,包括ERα与ERβ)发挥转录调控作用,ER在免疫细胞中广泛表达,但如何调控免疫应答尚未完全明确。来自PNAS上发表的一项最新研究,报道了ERβ信号通过介导调节性T细胞(Treg)分化而发挥免疫调控作用的机制:ERβ信号可抑制Treg中的Tsc22d3表达以维持其免疫抑制功能;ERβ的缺失可减少雌性小鼠的肠道Treg并损伤其免疫抑制功能,从而增强自发性回肠炎;女性克罗恩病患者的肠道及外周血T细胞中可观察到ERβ的表达降低。(@szx)
Impaired estrogen signaling underlies regulatory T cell loss-of-function in the chronically inflamed intestine
2020-07-06, doi:10.1073/pnas.2002266117

Nature子刊:肠道Th17细胞的抗炎作用

Nature Communications [IF:12.121]
① 可产生IL-10的Th17细胞主要分布在派尔集合淋巴结及回肠中,在维持肠道免疫稳态中起到的作用并非冗余;② 敲除IL-17A+ 细胞中的IL-10,可增强小鼠的抗细菌免疫,但同时可恶化CD3单抗诱导的小肠炎症;③ TGF-β信号可通过作用于Smad3/4,激活IL-10的转录,以促进成熟Th17细胞的IL-10表达;④ 从14名健康人的结肠组织中分离出的CD4+ T细胞中,一小部分可同时产生IL-17A及IL-10;⑤ TGF-β处理健康人血液中的Th17细胞,可显著增加IL-10的表达。
【主编推荐语】Th17细胞可能获得致病表型或抗炎表型,但Th17细胞的抗炎表型是退化的特征,还是能够保护宿主组织的完整性尚未明确。Nature Communications上发表的一项最新研究,发现尽管小肠中存在其它可产生IL-10的T细胞(Treg、TR1等),可产生IL-10的Th17细胞在维持肠道免疫稳态中发挥的作用并非冗余。在小鼠中,Th17细胞特异性缺失IL-10,可在增强抗菌免疫的同时,恶化小肠炎症。在小鼠及人的Th17细胞中,TGF-β信号均可促进IL-10的产生。(@szx)
The induction and function of the anti-inflammatory fate of TH17 cells
2020-07-03, doi:10.1038/s41467-020-17097-5

LXR通过不同机制调控肠系膜淋巴结Th17和Treg细胞分化

Mucosal Immunology [IF:6.726]
① 机体稳态时,激活LXR不改变MLN中CD3+CD4+细胞比例,但显著减少RORγt+ Treg和Th17;② LXRα和LXRβ缺失均导致MLN中Th17增加,其中,LXRα缺失提高了Th17的存活率,RORγt+Treg仅在LXRβ缺失小鼠中增加。③ CD11c+的DC中LXR信号对于调控RORγt+Treg是必须的,但免疫细胞和肠上皮细胞的LXR信号改变均不影响MLN中Th17的分化;④ 移植LXRα缺失小鼠肠道菌群部分增加受体鼠的Th17,但抗生素清除LXRα缺失小鼠的肠道菌,不影响其Th17增多的表型。
【主编推荐语】肠道微环境是肠道CD4+ Th细胞分化的主要驱动因素。膳食复合物经核受体感应,在免疫调节中发挥重要的作用。近来一篇发表在Mucosal Immunology的文章对于小鼠肠系膜淋巴结(MLN)中Th17和RORγt+Treg细胞分化的研究发现,胆固醇代谢产物受体,肝X受体(LXR)通过不同的机制调节MLN中RORγt+ CD4 T细胞的分化,其中RORγt+Treg细胞调控依赖于树突状细胞的LXR信号活性;然而,Th17细胞的调控则不依赖于免疫细胞和肠上皮细胞中LXR信号,而可能部分依赖于肠道菌群的改变,提示LXR调控Th17细胞分化并不依赖于免疫细胞自身,而更多的在于更多的外来因素。(@Zhonghua)
Liver X receptor regulates Th17 and RORγt Treg cells by distinct mechanisms
2020-07-17, doi:10.1038/s41385-020-0323-5

Cell:靶向糖酵解或可治疗Th17细胞介导的自身免疫疾病

Cell [IF:38.637]
① 相比于共生细菌诱导的稳态Th17细胞,炎症性Th17细胞中的多种糖酵解通路基因表达显著升高;② Gpi1对于致脑炎和致结肠炎的炎症性Th17细胞(而非稳态Th17细胞)是必需的,而磷酸丙糖异构酶1(Tpi1)等其它糖酵解通路基因对于两种Th17细胞都是必需的;③ 在稳态下缺失Gpi1时,磷酸戊糖途径的活性足够维持基础的糖酵解通量,而线粒体氧化磷酸化的增强可补偿糖酵解通量的降低;④ 炎症性Th17细胞处于低氧环境中,因而无法通过增强线粒体呼吸补偿减少的糖酵解通量。
【主编推荐语】因糖酵解通路通常扮演了必需的“看家”角色,靶向糖酵解通路用于治疗疾病被认为是难以实现的。来自Cell上发表的一项最新研究,相比于稳态Th17细胞,炎症性Th17细胞的糖酵解通路基因高表达。在多种糖酵解通路基因中,仅有葡萄糖磷酸异构酶(Gpi1)的缺失对于稳态Th17细胞则无显著影响,而对于炎症性Th17细胞是必需的。机制上,稳态Th17细胞的磷酸戊糖途径及线粒体氧化磷酸化可补偿Gpi1缺失造成的糖酵解通量降低。该研究提示,靶向Gpi1或可用于治疗Th17细胞介导的自身免疫疾病,而未来的研究可进一步探索靶向代谢冗余性以治疗免疫疾病的可能。(@szx)
Niche-Selective Inhibition of Pathogenic Th17 Cells by Targeting Metabolic Redundancy
2020-07-01, doi:10.1016/j.cell.2020.06.014
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