第1694期：1+1＞2？双管齐下治肠癌，杀坏菌+靶宿主！
本期话题：细菌-宿主互作，生物标志物，表观遗传改变，细胞周期蛋白，LncRNAs，人工智能，病理诊断，NK细胞，胃肠道癌，雷帕霉素，组蛋白甲基转移酶。
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01月04日

Cell子刊：靶向细菌-宿主互作或有助于大肠癌治疗（观点）

Trends in Cancer [IF:11.093]
① 具核梭杆菌能够侵入结直肠癌（CRC）组织、抑制免疫细胞活性、激活E-cadherin/WNT通路、通过IL8和CXCL1介导癌细胞转移，并造成DNA损伤；② 靶向细菌的抗生素能缓解癌症但不能治愈，也无法根除侵入细胞的细菌；③ 阻断细菌黏附相关的Fap2和FadA分子可抑制具核梭杆菌对CRC细胞侵袭，导致宿主CRC相关信号减少；④ 抑制细胞因子受体（CXCR1/2）可减少具核梭杆菌导致的癌细胞转移；⑤ 抑制细菌与宿主结合从而调控宿主致癌途径或有助于CRC治疗。
【主编推荐语】具核梭杆菌是一种口腔细菌，与结直肠癌（CRC）增殖、化疗耐药、炎症、转移和DNA损伤等都有关系。使用抗生素控制具核梭杆菌可降低癌症严重程度但无法治愈癌症。最新发表在Trends in Cancer的观点文章为阻断具核梭杆菌-宿主相互作用提供了治疗策略。（@Lexi）
New Roles for Fusobacterium nucleatum in Cancer: Target the Bacteria, Host, or Both?
2020-12-09, doi:10.1016/j.trecan.2020.11.006
结直肠癌 具核梭杆菌 细菌-宿主互作 Daniel J Slade
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新兴的消化道癌症标志物——表观遗传改变（综述）

Gastroenterology [IF:17.373]
① DNA甲基化在预防和治疗结直肠癌中的临床应用包括筛查/早期检测、预后/治疗反应预测/患癌风险生物标志物等；② 巴雷特食管（BE）和食管腺癌（EAC）中发现的表观遗传改变包括DNA甲基化改变、组蛋白改变、非编码RNA异常表达和染色质改变；③ DNA甲基化作为生物标志物有助于BE非内镜筛查和早期诊断，或可降低EAC死亡率，也可用于肝细胞癌筛查和监测；④ 胃癌表观遗传改变可改变抑癌基因和原癌基因活性，甲基化DNA可用于胃癌预防、筛查和预后。
【主编推荐语】表观遗传改变已成为强大的癌症生物标志物，并成为越来越多癌症筛查和监测的临床试验基础。最新发表在Gastroenterology的综述总结了胃肠道中的表观遗传改变及其作为生物标志物在癌症诊断、检测、预后、预测等方面的应用。（@Lexi）
Epigenetic alterations in the gastrointestinal tract: Current and emerging use for biomarkers of cancer
2020-12-03, doi:10.1053/j.gastro.2020.09.058
胃肠道癌症 综述 医学研究 基础研究 DNA甲基化 生物标志物 表观遗传改变 William M Grady
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人工智能在胃肠道和肝胆癌症病理诊断中的应用（综述）

Gut [IF:19.819]
① 以人工智能（AI）为基础的方法可显著改善胃肠道和肝胆恶性肿瘤的病理诊断和分期，并促进生物标志物的发现；② AI通过对病理组织切片深度学习后可以自动检测肿瘤组织，从而减轻病理学家的工作量；③ AI通过捕获与预后相关的组织特征，有助于预测胃肠道和肝癌类型的临床结果；④ AI具有从数字化病理切片中推断出癌症组织的分子和遗传改变的能力；⑤ 实验室基础设施、标准化、算法设计、过拟合等成为该方法面临的挑战，无法完全取代病理学家。
【主编推荐语】人工智能（AI）可以从视觉数据中提取复杂的信息。胃肠道（GI）和肝癌的组织病理学图像包含大量人类观察者只能部分理解的信息。作为对人类观察者的补充，AI可以对胃肠道和肝癌的数字化组织切片进行深入分析，并提供广泛的临床相关应用。发表在Gut上的一篇综述文章对AI与病理诊断的进展进行了介绍，并指出数字病理学的目标不是接管病理学家的工作，而是提高诊断准确性，减少人为错误，并提高工作效率和可重复性。（@EADGBE）
Artificial intelligence-based pathology for gastrointestinal and hepatobiliary cancers
2020-11-19, doi:10.1136/gutjnl-2020-322880
人工智能 深度学习 数字化组织切片 疾病诊断 全载玻片成像扫描 Julien Calderaro
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中山大学团队：可预测大肠癌患者预后的生物标志物（综述）

Molecular Therapy [IF:8.986]
① 目前主要采用两种策略来发现新的分子生物标志物：基于原理的策略和无偏见高通量筛选；② 临床批准的II/III结直肠癌（CRC）基因组生物标志物包括染色体不稳定性、微卫星不稳性、CpG岛甲基化表型等；③ BRAF突变被认为是接受辅助化疗的II/III期CRC患者生存不良的预后因子；④ 非编码RNA（ncRNA）由于其种类多样且稳定性强，可被探索发展为生物标志物，如miRNA、lncRNAs、circRNAs等；⑤ 由ncRNA组成的基因图谱也被开发用于识别高危CRC患者。
【主编推荐语】II/III期结直肠癌（CRC）患者术后治疗策略仍有争议，目前主要根据组织病理特点和临床危险因素判断是否进行辅助化疗，然而，也只有小部分患者能从辅助化疗中受益。因此，迫切需要更严格的分层生物标志物来帮助进一步区分这些患者群体。来自中山大学的徐瑞华及研究团队最新发表在Molecular Therapy的综述，讨论了发现生物标志物的策略，总结了之前发表的生物标志物在CRC中的地位并评估其效用。（@Lexi）
Novel Genetic and Epigenetic Biomarkers of Prognostic and Predictive Significance in Stage II/III Colorectal Cancer
2020-12-14, doi:10.1016/j.ymthe.2020.12.017
结直肠癌 预后 预测 基因组 转录组学 表观遗传 非编码RNA lncRNA MiRNA circRNA 综述 Rui-Hua Xu Xiao-Jing Luo Qi Zhao Jia Liu
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Cyclin A2或可用于预测结直肠癌的预后

Journal of Clinical Investigation [IF:11.864]
① 结肠上皮细胞（CEC）缺失cyclin A2导致小鼠结肠黏膜变异，有炎症迹象，CEC增殖增加，伴有低、高度发育不良，与异常的有丝分裂和DNA损伤有关；② cyclin A2缺失导致细胞周期、有丝分裂、染色体分离、DNA双链断裂修复等相关基因表达改变；③ 结肠炎相关肿瘤模型中，cyclin A2缺失促进增生和腺癌的发生；④ 结直肠癌（CRC）I、II期病人的cyclin A2表达高于III、IV期，分子亚型CMS1表达最高，CMS4最低；⑤ cyclin A2的高表达是CRC的独立预后因子。
【主编推荐语】Journal of Clinical Investigation近期发表的文章，通过在小鼠的结肠上皮细胞中特异性敲除cyclin A2，发现cyclin A2缺失导致结肠稳态失衡，促进增生和腺癌发生。对临床样本和数据集的探索，发现结直肠癌病人亚群中cyclin A2表达不同，且高表达cyclin A2是一项独立的预后因素。（@爱的抉择）
Cyclin A2 maintains colon homeostasis and is a prognostic factor in CRC
2020-12-17, doi:10.1172/JCI131517
结直肠癌 细胞周期蛋白 预后 Bénédicte Lemmers Michael Hahne Yuchen Guo Monica Gabola
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共靶向策略提高大肠癌对雷帕霉素敏感性

Cancer Discovery [IF:29.497]
① 雷帕霉素及其类似物（Rapalogs）可抑制mTORC1 及其蛋白合成，但其对KRAS突变结直肠癌（CRC）的疗效不佳；② G12D突变的KRAS促进mRNA翻译起始并改变雷帕霉素的分子效应，增加eIF4E磷酸化水平；③ p-eIF4E与mTORC1可共同调控c-MYC的表达；④ MNK1/2缺失与雷帕霉素可联合抑制KRAS驱动的细胞增殖，抑制c-MYC可使KRASG12D模型对雷帕霉素敏感；⑤ 45%的CRC患者中，MNK和mTORC1高活性同时发生，且与患者癌症相关生存期缩短3.5年相关。
【主编推荐语】最新发表在Cancer Discovery的研究提供了一种c-MYC依赖的共靶向策略，在多种KRAS突变小鼠模型和转移性人类类器官中具有显著效力，并确定了可能受益于其临床应用的患者群体。（@Lexi）
MNK inhibition sensitizes KRAS-mutant colorectal cancer to mTORC1 inhibition by reducing eIF4E phosphorylation and c-MYC expression
2020-12-16, doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0652
结直肠癌 小鼠模型 蛋白质合成 翻译 KRAS eIF4E MNK mTORC1 c-Myc 研究论文 基础研究 Owen J Sansom John R P Knight
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温州二院：lncRNAs在结肠癌中的作用（综述）

Molecular Cancer [IF:15.302]
① 长链非编码RNAs（lncRNAs）通过靶向E-cadherin、STAT3、c-Myc、 Wnt/β-catenin、NF-κB等通路调节结肠癌细胞增殖、凋亡、转移和侵袭、细胞周期、上皮间质转化、癌症干细胞与耐药性，并影响患者预后；② lncRNAs也可参与DNA甲基化和DNA损伤反应；③ 环状RNA（circRNAs）通过Hippo-YAP、IRF-4、c-Myc、Tiam1等通路促进肿瘤发生，促进癌细胞增殖、转移、侵袭和耐药性等。
【主编推荐语】来自温州医科大学第二附属医院的Xian Shen及研究团队在Molecular Cancer发表综述文章，描述了lncRNA参与结肠肿瘤发生、调控的功能和机制，并简要强调环状RNA在结肠肿瘤发生和发展中的作用。（@Lexi）
Long noncoding RNAs: functions and mechanisms in colon cancer
2020-11-28, doi:10.1186/s12943-020-01287-2
结肠癌 LncRNAs 综述 miRNAs 增殖 治疗 Xian Shen Sian Chen
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Nature子刊：组蛋白甲基转移酶Mll1或调控肠道肿瘤发生

Nature Communications [IF:12.121]
① 组蛋白甲基转移酶Mll1在Lgr5+干细胞和人类结肠癌中高表达，伴有核内β-catenin增加，同时高表达的MLL1与结肠癌病人较差的生存率有关；② 小鼠缺失Mll1抑制Lgr5+肠干细胞中Wnt/β-catenin驱动的腺癌形成，并抑制异种移植瘤的生长；③ Mll1控制Wnt靶基因Lgr5在内的干细胞基因表达；④ Mll1通过将PRC2介导的抑制性H3K27me3转变为激活性H3K4me3，来维持干细胞基因表达；⑤ Mll1调控Gata4/6转录因子，Gata4/6可维持肿瘤干细胞和控制杯状细胞分化。
【主编推荐语】Wnt/β-catenin信号对肠癌的发生及肠癌干细胞的维持至关重要。Nature Communications近期发表文章，发现组蛋白甲基转移酶Mll1是Wnt驱动肠道癌症的一个调控因子，Mll1调控干细胞基因表达，调控维持癌症干细胞的重要转录因子Gata4/6表达，从而促进Wnt驱动肠道肿瘤的发生。（@爱的抉择）
The epigenetic regulator Mll1 is required for Wnt-driven intestinal tumorigenesis and cancer stemness
2020-12-21, doi:10.1038/s41467-020-20222-z
延伸阅读： 【Medical Xpress】
结肠癌 组蛋白甲基转移酶 干细胞 表观遗传 Julian Heuberger Walter Birchmeier Johanna Grinat
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于君等：NK细胞在胃肠道癌中的角色（综述）

Oncogene [IF:7.971]
① 自然杀伤细胞（NK）的活化状态取决于其表面抑制/活化性受体的平衡；② NK细胞肿瘤浸润和细胞毒性与胃肠道癌发生风险、癌症分期、转移、术后复发和生存率密切相关；③ NK细胞可作为先天细胞毒效应因子，也可释放细胞因子和趋化因子调节先天/适应性免疫；④ 在特定肿瘤微环境下，NK细胞肿瘤浸润及功能受损；⑤ NK细胞在癌症治疗中的应用主要有两方面：（1）过继传输以增加NK细胞肿瘤浸润，（2）通过免疫检查点抑制剂、单抗等重建NK细胞功能。
【主编推荐语】作为对抗癌症的第一道防线，自然杀伤细胞（NK）可以快速靶向和溶解肿瘤细胞而无需事先活化。除了在先天免疫中发挥关键作用外，NK细胞还通过分泌细胞因子和保持免疫记忆增强抗肿瘤适应性免疫反应。来自香港中文大学的于君及研究团队在Oncogene发表最新综述，讨论了NK细胞在胃癌中的细胞毒性和调节作用，及其在临床治疗中的应用现状。（@Lexi）
The role of natural killer cell in gastrointestinal cancer: killer or helper
2020-12-01, doi:10.1038/s41388-020-01561-z
胃癌 综述 基础研究 NK细胞 细胞毒性 肿瘤浸润 过继传输 功能重建 Jun Yu Feixue Wang
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