第1737期：2文重大启示：FMT要起效，宿主和粪菌都有啥讲究？
本期话题：粪菌移植，免疫-菌群互作，IL-17，肠-脑轴，前列腺素E2，Treg，GvHD，抗生素，树突细胞，肠道致病菌，IBD
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02月23日

Nature子刊：宿主免疫状态影响FMT治疗艰难梭菌感染的疗效

Nature Communications [IF:12.121]
① 粪菌移植（FMT）是治疗复发性艰难梭菌感染的有效手段，但其具体机制尚不明确；② 不同于Rag1杂合子模型鼠，FMT不能缓解Rag1−/−小鼠的艰难梭菌感染；③ 使用不同的免疫细胞亚群缺陷小鼠筛查后发现，CD4+ Foxp3+ T调节细胞在FMT治疗艰难梭菌感染中是不可或缺的，而B细胞或CD8+ T细胞则是非必需的；④ FMT无反应的艰难梭菌感染小鼠表现出炎症加重，FMT后的菌群受损和共生菌来源的次级胆汁酸代谢物恢复失败。
【主编推荐语】粪菌移植治疗复发性艰难梭菌感染具有非常显著的效果，但FMT治疗的机制尚不明确，这限制了其应用的范围。Nature Communications近期发表的文章，发现宿主的炎症免疫状态可以限制FMT治疗艰难梭菌感染的效果。（@爱的抉择）
Host immunity modulates the efficacy of microbiota transplantation for treatment of Clostridioides difficile infection
2021-02-02, doi:10.1038/s41467-020-20793-x
艰难梭菌感染 宿主免疫状态 粪菌移植 Michael C Abt Eric R Littmann
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抗生素影响肠道菌群对肠道炎症的调控

Microbiome [IF:11.607]
① 供体小鼠的粪便经过不同的抗生素处理后，移植给DSS诱导的结肠炎小鼠；② 移植未处理或甲硝哒唑处理后的粪菌可缓解DSS诱导的肠道炎症，富集乳杆菌属，抑制iNKT细胞的先天性免疫应答；③ 移植万古霉素及链霉素处理后的粪菌无法缓解DSS诱导的肠道炎症，富集与IBD相关的致病共生菌，增加氧化应激及单糖代谢相关的代谢产物；④ 使用万古霉素治疗后的IBD患者的CD4+ T细胞倾向于Th1/Th17应答，甲硝哒唑治疗后的IBD患者的iNKT细胞倾向于产生IL-10。
【主编推荐语】来自Microbiome上发表的一项最新研究，发现使用万古霉素或链霉素处理供体小鼠的粪菌并移植给DSS结肠炎小鼠后，无法缓解后者的肠道炎症，而移植未处理或甲硝哒唑处理后的供体小鼠的粪菌，则可缓解DSS诱导的结肠炎。机制上，甲硝哒唑处理后，乳杆菌属富集，并促进iNKT细胞产生IL-10；而万古霉素处理后，IBD相关致病共生菌富集，氧化应激及单糖代谢相关代谢产物增加，并促进Th1/Th17型免疫应答。（@szx）
Antibiotic-associated dysbiosis affects the ability of the gut microbiota to control intestinal inflammation upon fecal microbiota transplantation in experimental colitis models
2021-02-06, doi:10.1186/s40168-020-00991-x
菌群-免疫互作 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 抗生素 粪菌移植 Federica Facciotti Francesco Strati
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Cell子刊：宿主免疫激活调节肠道菌群的转录和代谢

Cell Host and Microbe [IF:15.923]
① 给小鼠定植四种厌氧共生细菌，发现宿主的急性免疫反应可导致这些细菌急剧的转录重编程，而其相对丰度的变化很小；② 细菌的转录组学变化包括诱导应激反应调控子和下调碳水化合物降解因子，如多糖利用位点（PULs）；③ 鞭毛蛋白和抗CD3抗体可诱导相似的转录谱，表明共生细菌在面对不同的宿主反应时会检测出共同的效应子或激活相似的途径；④ 免疫激活在6小时内改变了肠道的代谢组，降低腔内短链脂肪酸的含量并增加了芳香族代谢物的浓度。
【主编推荐语】肠道微生物群产生调节宿主免疫的代谢物，从而影响宿主的疾病抵抗力和易感性。Cell Host and Microbe近期发表的文章，发现在检测到群落组成变化之前，肠道细菌通过快速改变基因转录和免疫调节代谢物对急性宿主免疫激活作出反应。（@爱的抉择）
Rapid transcriptional and metabolic adaptation of intestinal microbes to host immune activation
2021-02-03, doi:10.1016/j.chom.2021.01.003
肠道微生物 宿主免疫反应 转录 代谢组 Simone Becattini Eric G Pamer
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Science子刊：IL-17通过肠道菌群调控中枢神经系统自身免疫疾病

Science Immunology [IF:13.44]
① IL-17-/-小鼠（同时缺失IL-17A及IL-17F）对EAE的易感性降低；② 与IL-17+/-小鼠相比，IL-17-/-小鼠的肠道菌群组成发生显著改变，13个OTU的丰度增加；③ 将野生型小鼠与IL-17-/-小鼠同窝饲养，可恢复后者的肠道菌群组成及对EAE的易感性；④ 但将IL-17-/-小鼠的粪菌移植给野生型小鼠，却无法降低后者对EAE的易感性；⑤ 缺失IL-17A及IL-17F的Th细胞仍具有致脑炎能力，而肠道上皮的IL-17A表达可恢复IL-17-/-小鼠对EAE的易感性。
【主编推荐语】产生IL-17A及IL-17F的Th17细胞在中枢神经系统自身免疫疾病（如多发性硬化）的发展中起重要作用。Science Immunology上发表的一项最新研究，发现IL-17缺失小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的易感性降低，这一表型与肠道菌群组成的变化相关，而恢复菌群可恢复其对EAE的易感性。进一步研究发现，缺失IL-17的Th细胞并未失去致病性，而在肠道上皮中恢复IL-17A的表达即可恢复IL-17缺失小鼠对EAE的易感性。该研究结果提示，IL-17并非直接介导了EAE，而是通过影响肠道稳态而间接介导了中枢神经系统自身免疫疾病。（@szx）
IL-17 controls central nervous system autoimmunity through the intestinal microbiome
2021-02-05, doi:10.1126/sciimmunol.aaz6563
菌群-免疫-脑轴 菌群-免疫互作 肠-脑轴 研究论文 基础研究 IL-17 实验性自身免疫性脑脊髓炎 多发性硬化 中枢神经系统自身免疫疾病 啮齿动物（小鼠） Ari Waisman Tommy Regen
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Science子刊：前列腺素E2抑制菌群诱导的Treg而促进肠道炎症

Science Advances [IF:13.116]
① COX抑制剂减少内源性前列腺素合成以增加小鼠的肠道Treg积累，EP4激动剂可逆转COX抑制剂诱导的肠道Treg增加；② 前列腺素E2可减少短链脂肪酸产生菌，前列腺素E2诱导的肠道菌群变化可抑制肠道Treg的产生，从而恶化DSS诱导的小鼠肠道炎症；③ 在单核吞噬细胞特异性缺失EP4的小鼠中，结肠Treg积累显著增加；④ 机制上，前列腺素E2诱导的肠道菌群变化可减少单核吞噬细胞，从而下调I型干扰素信号，以抑制肠道Treg的产生。
【主编推荐语】Science Advances上发表的一项最新研究，发现前列腺素E2可通过诱导肠道菌群失调，减少短链脂肪酸产生菌，以减少单核吞噬细胞产生的I型干扰素，从而抑制肠道调节性T细胞（Treg）的产生，最终促进肠道炎症。（@szx）
Prostaglandin E2 promotes intestinal inflammation via inhibiting microbiota-dependent regulatory T cells
2021-02-12, doi:10.1126/sciadv.abd7954
前列腺素E2 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 菌群-免疫互作 调节性T细胞 (Treg) 肠道炎症 短链脂肪酸 产短链脂肪酸细菌 Chengcan Yao Siobhan Crittenden Marie Goepp
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国内团队：揭示肠道移植物抗宿主病的发病机制

Nature Communications [IF:12.121]
① SR-Gut-aGVHD与IFN-γ+ Th/Tc1细胞减少及IL-17- IL-22+ Th/Tc22细胞扩增相关；② Th/Tc22细胞产生的IL-22以Reg3γ依赖性方式引起肠道菌群失调及易位，对SR-Gut-aGVHD是必需的；③ 移植缺失IFN-γ的CD8+ T细胞诱导SR-Gut-aGVHD，导致肠道保护性CX3CR1高表达单核吞噬细胞（MNP）的PD-1依赖性消耗，促进Tc22细胞扩增；④ CX3CR1高表达MNP可逆转缺失IFN-γ的CD8+ T细胞诱导的Gut-aGVHD，去除CX3CR1高表达MNP可促进肠道细菌易位并恶化Gut-aGVHD。
【主编推荐语】类固醇耐药性急性肠道移植物抗宿主病（SR-Gut-aGVHD）的发病机制尚未明确。福建医科大学附属协和医院的陈元仲团队与国外研究者合作在Nature Communications上发表的一项最新研究，发现IFN-γ+ Th/Tc1细胞的缺失及IL-22+ Th/Tc22细胞的扩增在SR-Gut-aGVHD的发病机制中起到关键作用：IL-22可诱导肠道菌群失调及易位，而IFN-γ的缺失则促进了CX3CR1高表达单核吞噬细胞（在aGVHD中具有保护性作用）的耗竭。该研究结果提示，IL-22拮抗剂及IFN-γ激动剂或可用于治疗SR-Gut-aGVHD。（@szx）
IL-22-dependent dysbiosis and mononuclear phagocyte depletion contribute to steroid-resistant gut graft-versus-host disease in mice
2021-02-05, doi:10.1038/s41467-021-21133-3
急性肠道移植物抗宿主病 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） Yuan-Zhong Chen Defu Zeng Qingxiao Song
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树突细胞诱导免疫耐受性Treg的机制

eLife [IF:7.08]
① 结肠引流肠系膜淋巴结的迁移性（而非驻留性）CD103+ DC及CD103- DC可在体外将螺杆菌抗原呈递给T细胞；② 小鼠缺失迁移性CD103+ DC（包括CD103+ CD11b- cDC1及CD103+ CD11b+ cDC2），并未影响螺杆菌特异性pTreg的比例及结肠细菌组成，也未诱导CD103- DC发生代偿性耐受变化；③ 在体外，低抗原浓度下所有cDC亚群均可诱导pTreg，高抗原浓度下cDC1诱导pTreg的效率最高；④ 炎症状态下，cDC产生炎症因子诱导效应T细胞完全分化，并抑制pTreg产生。
【主编推荐语】CD103+ 树突细胞（DC）被认为参与了耐受性外周调节性T细胞（pTreg）的产生。来自eLife上发表的一项最新研究，发现除了CD103+ DC之外，CD103- DC也可将螺杆菌抗原呈递给T细胞，并诱导螺杆菌特异性pTreg的产生。虽然CD103+ DC在高浓度抗原下诱导pTreg的效率最高，但缺失CD103+ DC并不影响pTreg的产生。基于上述结果，该研究提出了一个树突细胞诱导pTreg的模型：DC介导的效应T细胞分化是“显性”的，因此需要所有呈递抗原的DC亚群均可诱导pTreg的产生，以维持肠道免疫稳态。（@szx）
Gut Helicobacter presentation by multiple dendritic cell subsets enables context-specific regulatory T cell generation
2021-02-03, doi:10.7554/eLife.54792
免疫耐受 CD103+树突细胞 CD103-树突细胞 树突细胞 调节性T细胞 (Treg) 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） Chyi-Song Hsieh Emilie V Russler-Germain
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Cell子刊：粘附侵入性大肠杆菌驱动肠道炎症

Cell Host and Microbe [IF:15.923]
① 克罗恩病（CD）患者的肠道菌群中，编码丙二醇脱水酶（PduC）的粘附侵入性大肠杆菌（AIEC）增加；② PduC代谢产物丙酸与LPS协同刺激CX3CR1+单核巨噬细胞（MNP）产生IL-1β；③ 小鼠模型中，MNPs产生的IL-1β进一步诱导Th17细胞，驱动肠道炎症的发生，该过程依赖于PduC代谢活性；④ AIEC可将岩藻糖发酵产生的丙二醇作为碳源，在粘膜层大量增殖，从而引发炎症；⑤ 限制岩藻糖利用度可降低炎症和丙酸产生，表明微生物代谢可作为CD治疗的潜在靶点。
【主编推荐语】粘附性侵袭性大肠杆菌（AIEC）在克罗恩病（CD）患者的肠道微生物群中富集，并促进肠道炎症。然而，AIEC的营养代谢是如何影响肠道内稳态，目前尚不清楚。Cell Host and Microbe近期发表的文章报道，克罗恩病中，粘附侵袭性大肠杆菌的丙二醇代谢是促进肠道T细胞炎症的关键。同时，CX3CR1+单核吞噬细胞在感知AIEC代谢产物丙酸盐会产生IL-1β，IL-1β诱导Th17细胞，驱动肠道炎症发生。提示微生物代谢或可作为CD治疗的潜在靶点。（@爱的抉择）
Adherent-invasive E. coli metabolism of propanediol in Crohn’s disease regulates phagocytes to drive intestinal inflammation
2021-02-03, doi:10.1016/j.chom.2021.01.002
延伸阅读： 【Medical Xpress】 【ScienceDaily】
克罗恩病（CD） 粘附侵袭性大肠杆菌 丙二醇代谢 Randy S Longman Monica Viladomiu Maeva L Metz
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炎症性肠病患者的小肠菌群组成及代谢潜能

Journal of Crohn's and Colitis [IF:8.658]
① 对57例回肠造口术或回肠囊中取出的粪便菌群（即小肠菌群）和表型进行研究，并与1178名健康人及478名炎症性肠病（IBD）的宏基因组（肠道菌群）进行比较；② 与健康人和IBD相比，小肠菌群多样性降低，菌群组成聚类有明显差异，与健康人菌群相似度最低，与IBD切除小肠患者的菌群最为相似；③ 小肠菌群显著富集非典型韦荣菌、唾液链球菌、graevenitzii放线菌；④ 小肠菌群中预测的代谢途径主要参与糖代谢和能量代谢，也具有较高的促炎症潜能。
【主编推荐语】Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，描述了IBD患者的小肠菌群的组成和代谢潜能，并发现IBD患者（尤其是小肠切除的）的结肠菌群与小肠菌群具有相似性，而且小肠菌群中的几个特征也在之前的报道中与IBD相关。表明研究小肠菌群或有助于揭示IBD病理发生的机制。（@爱的抉择）
The composition and metabolic potential of the human small intestinal microbiota within the context of inflammatory bowel disease
2021-01-30, doi:10.1093/ecco-jcc/jjab020
IBD 研究论文 队列研究 小肠菌群 Arnau Vich Vila Renate A A A Ruigrok
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