第1701期：年度回顾：胰腺癌研究和肝癌治疗的6项突破
本期话题：胰腺癌，肝癌，大肠癌，肿瘤耐药，RAC1，早发性大肠癌，小鼠模型，预后预测，宫颈癌
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01月11日

Nature Reviews：胰腺癌研究的3大新发现（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology [IF:29.848]
① β细胞通过CCK依赖性信号通路，重塑肠促胰酶肽分泌相关的内分泌-外分泌轴，从而驱动肥胖介导的胰腺导管腺癌（PDAC）进展，通过减重干预或可抑制上述过程；② 含有癌症相关成纤维细胞（CAF）的致密基质促进了PDAC对治疗的耐药性，鉴定出一种新的CAF标志物——LCCR15，LCCR15+ CAF或可用于预测患者对PD-L1单抗治疗应答；③ 原发及复发的PDAC肿瘤存在较高异质性，包括可能激活MAPK–ERK、PI3K–AKT–MTOR等信号通路的突变。
【主编推荐语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的2020年度回顾，对3项胰腺癌相关的突破性研究进行了总结，包括：肥胖促进胰腺癌的潜在分子机制，癌症相关成纤维细胞中的LCCR15或可用于预测胰腺癌患者对PD-L1单抗治疗应答，基因组测序揭示原发与复发胰腺癌的异质性。（@szx）
The war against pancreatic cancer in 2020 — advances on all fronts
2021-01-07, doi:10.1038/s41575-020-00410-4
胰腺癌 综述 癌症治疗 Vikas Dudeja Tejeshwar Jain
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Nature Reviews：探索肝癌新疗法的3大进展（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology [IF:29.848]
① 相比于索拉非尼，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可显著延长不可切除HCC患者的OS及PFS，并改善生活质量，将成为晚期HCC的一线疗法；② 仑伐替尼+帕博利珠单抗等TKI+ICI的组合对不可切除HCC的疗效可能优于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，但不良事件发生率更高，或可通过优化TKI剂量解决；③ 伊匹单抗+纳武单抗等2种ICI的组合可能提供与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗相似的疗效，度伐利尤单抗+替西木单抗的组合中，增加后者的剂量可能增强疗效。
【主编推荐语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的2020年度回顾，总结了在晚期肝细胞癌（HCC）中的几项临床试验结果：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为一线治疗的疗效优于索拉非尼，并可改善患者生活质量，将成为晚期HCC的一线治疗方案；酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与免疫检查点抑制剂（ICI）的组合，或2种ICI的组合在晚期HCC中的疗效与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗相似或更好，但需要考虑毒性问题。（@szx）
Pursuing efficacious systemic therapy for hepatocellular carcinoma
2021-01-06, doi:10.1038/s41575-020-00405-1
肝细胞癌 癌症治疗 综述 Ann- Lii Cheng
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Lancet子刊：优化局部进展期直肠癌治疗策略

The Lancet Oncology [IF:33.752]
① 实验组依次接受短期放疗、化疗和全直肠系膜切除术（TME），标准护理组依次接受28天放疗、卡培他滨、TME、有或无辅助化疗；② 随机分组后第3年，实验组和标准护理组疾病相关治疗失败累积概率分别为23.7%和30.4%；③ 术前治疗中最常见的3级及以上不良事件为腹泻（18%实验组 vs 9%标准护理组），辅助化疗中的不良事件为神经毒性（9%）；④ 严重不良事件发生率分别为38%（实验组）和34%（标准护理组）；⑤ 两组中各有四例治疗相关死亡。
【主编推荐语】直肠癌和术前诱导治疗后进行专门手术（RAPIDO）试验项目旨在减少直肠癌远处转移而不影响局部控制。局部进展期直肠腺癌实验组患者依次接受短期放疗、CAPOX或FOLFOX4化疗和全直肠系膜切除术（TME），标准护理组患者依次接受28天放疗、口服卡培他滨、TME，并按规定给予辅助化疗。该临床试验观察到实验组疾病相关治疗失败的可能性降低，可能表明术前化疗比辅助化疗的疗效增加。因此，该实验性治疗或可作为高危局部进展期直肠癌的一种新护理标准。（@Lexi）
Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial
2020-12-07, doi:10.1016/S1470-2045(20)30555-6
延伸阅读： 【Nature Reviews Clinical Oncology】
局部进展期直肠癌 医学研究 研究论文 短期放疗 化疗 CAPOX FOLFOX4 TME 辅助化疗 不良事件 治疗相关死亡 Renu R Bahadoer Esmée A Dijkstra Per J Nilsson Bengt Glimelius Cornelis J H van de Velde Geke A P Hospers
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Cell：大肠癌细胞如何在化疗中“夹缝求生”

Cell [IF:38.637]
① 使用患者的大肠癌移植瘤小鼠模型、细胞条形码和数学建模等方法，研究化疗下的癌细胞耐药存留（DTP）；② 细胞条形码分析表明，DTP状态下的肿瘤仍保有克隆复杂性；③ 数学建模也支持该“均等”模型，即肿瘤内的癌细胞具有同等的进入DTP状态从而耐受治疗的能力；④ RNA测序表明，癌细胞的DTP状态类似于胚胎发育中的“滞育”状态，其细胞周期减缓、mTOR通路活性降低、自噬增加，从而增强癌细胞生存力，并能在治疗停止后脱离DTP，恢复肿瘤生长。
【主编推荐语】在癌症治疗时，一些癌细胞会进入一种可逆的耐药存留（DTP）状态，从而能逃脱化疗和靶向治疗引起的癌细胞死亡。这些DTP癌细胞是治疗失败和肿瘤复发的重要驱动者。Cell发表的一项新研究发现，大肠癌患者的肿瘤内，癌细胞有同等的进入DTP状态的能力，也就是说化疗没有选择性的"富集"特定的癌细胞克隆（比如癌症干细胞）。进一步分析表明，癌细胞的这种DTP状态与胚胎发育中的可逆的“发育停滞”状态类似，化疗和自噬抑制剂的联合治疗可诱导DTP细胞死亡。这些发现为靶向DTP状态的肿瘤细胞提供了新的治疗思路。（@mildbreeze）
Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy
2021-01-07, doi:10.1016/j.cell.2020.11.018
延伸阅读： 【ScienceDaily】
结直肠癌 化疗 耐药存留细胞 Sumaiyah K Rehman Jennifer Haynes Evelyne Collignon Miguel Ramalho-Santos Sidhartha Goyal Jason Moffat Catherine A O'Brien
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Nature子刊：靶向RAC-GEF或可治疗早期肠道肿瘤

Nature Communications [IF:12.121]
① Rho GTPase—RAC1缺失扰乱绒毛内稳态，同时对肿瘤抑制基因Apc缺失驱动的过度增殖是必需的；② 肠道组织中，Apc缺失上调鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）—VAV3和TIAM1；③ TIAM1缺失抑制Apc缺失驱动的过度增殖，但不影响肿瘤发生，VAV3缺失对两者均无影响；④ 同时缺失Vav2、Vav3、Tiam1显著抑制Apc缺失导致的过度增殖、肿瘤发生和RAC1活性，而对体内平衡没有影响，其对WNT驱动生理过程是肠道特异性的；⑤ KRAS的致癌突变驱动对RAC-GEF缺失的抵抗。
【主编推荐语】RAC1对肠道稳态维持具有重要作用，同时其对Apc缺失驱动的过度增殖是必需的。为了避免直接靶向RAC1对体内稳态造成影响，通过RAC-GEFs间接靶向RAC1或可用于治疗肿瘤。Nature Communications近期发表的文章，发现Apc缺失上调GEFs—Vav3和TIAM1，同时缺失Vav2、Vav3、Tiam1才能抑制Apc缺失的癌症表型。进一步研究显示，虽然靶向RAC-GEF可能在癌症早期具有治疗作用，但这种治疗效果可能在癌症后期阶段丧失。（@爱的抉择）
A RAC-GEF network critical for early intestinal tumourigenesis
2021-01-06, doi:10.1038/s41467-020-20255-4
肠道肿瘤 RAC1 鸟嘌呤核苷酸交换因子 Cancer models colon cancer A D Campbell K A Pickering K Myant
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Gut：缺铁性贫血和便血患者应警惕早发性大肠癌

Gut [IF:19.819]
① 缺铁性贫血（IDA）患者和非IDA人群中，早发性结直肠癌（YCRC）5年累积发生率分别为0.45%和0.05%，对应的HR为10.81；② 对比IDA与非IDA人群，男性风险差异（RD）为0.78%，女性为0.08%，且RD随年龄增长，30岁以下人群为0.14%，40-49岁人群为0.53%；③ 便血患者和非便血人群中，YCRC 5年累积发生率分别为0.33%和0.03%，对应的HR为10.66；④ 对比便血和非便血人群，RD随年龄增长，30岁以下人群为0.04%，40-49岁人群为0.43%；
【主编推荐语】最新发表在Gut的研究对约24万18–49岁美国退伍军人进行队列分析后，建议对于年龄小于50岁且无临床证实的缺铁性贫血（IDA）或便血患者，应强烈考虑结肠镜检查。（@Lexi）
Young-onset colorectal cancer risk among individuals with iron-deficiency anaemia and haematochezia
2020-12-18, doi:10.1136/gutjnl-2020-321849
早发性结直肠癌 研究论文 医学研究 缺铁性贫血（IDA） 便血 Samir Gupta Joshua Demb
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Nature子刊：小鼠炎症相关大肠癌模型的更新

Nature Protocols [IF:10.419]
① 该实验手册更新了氧化偶氮甲烷（AOM）联合右旋糖酐硫酸酯钠（DSS）诱导小鼠炎症相关结肠癌的方法；② 并扩展了原始方案之外的应用范围，包括AOM连续应用于p53缺陷小鼠肠上皮；③ 在该模型中，p53缺失和AOM联合促进肿瘤发展，包括侵袭性肿瘤生长和淋巴结转移；④ 该实验手册还提供了结肠肿瘤生长和转移分析的细节，包括部分上皮-间质转化的分析，细胞分离和共培养研究，高分辨率微型内镜，激光层照荧光显微技术和微CT成像。
【主编推荐语】虽然j结直肠癌（CRC）建模的替代方法已经开发出来，但CRC动物模型在分析发病机制的分子层面仍然很有帮助，并且经常被用于潜在治疗方法的临床前体内研究。最新发表在Nature Protocols的实验手册更新了氧化偶氮甲烷（AOM）联合右旋糖酐硫酸酯钠（DSS）诱导小鼠炎症相关结肠癌的方法。该方案的目标受众是那些计划在体内研究影响偶发或炎症驱动肿瘤发展机制的研究人员。适用于新药物的临床前体内试验和临床转化的其他介入策略，以及对新兴成像设备/模式的评估。（@Lexi）
Inducible mouse models of colon cancer for the analysis of sporadic and inflammation-driven tumor progression and lymph node metastasis
2020-12-14, doi:10.1038/s41596-020-00412-1
结肠癌 研究论文 基础研究 小鼠模型 AOM p53 Clemens Neufert Christina Heichler
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南京鼓楼医院：基于特定基因表达谱预测结直肠癌患者的总生存期

Clinical and Translational Medicine [IF:7.919]
① 在6个转录组数据库中，对比正常结肠组织，鉴定出791个结直肠癌组织中异常表达的基因；② 收集373名结直肠癌患者的样本，248名作为训练集，125名作为测试集；③ 在训练集中鉴定出78个基因与患者的总生存期相关，基于选择频率最高的15个基因计算患者的预后分数，可在测试集中将患者分为3组，每组的总生存期有显著差异；④ 在南京鼓楼医院的203名患者队列中，基于15个基因计算的预后分数也可显著区分3组患者的总生存期。
【主编推荐语】南京鼓楼医院的Pin Wang团队及邹晓平团队在Clinical and Translational Medicine上发表的一篇letter，鉴定出78个与结直肠癌患者总生存期相关的基因，并基于其中的15个基因计算预后分数，可显著区分出总生存期长、中等及较短的3组患者。（@szx）
Identification of a novel 15‐gene expression signature predicting overall survival of human colorectal cancer
2020-12-24, doi:10.1002/ctm2.258
结直肠癌 研究论文 基础研究 预后标志物 Xiaoping Zou Pin Wang Chengfei Jiang Yue Zhao
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利用粪便菌群诊断早期侵袭性宫颈癌

Cancers [IF:6.126]
① 分析29名健康（HC）和17名临床证实的早期侵袭性宫颈癌（CAN）女性的粪菌；② 两组间Shannon多样性指数无统计学差异，但Chao1值和OTUs差异明显；③ 两组间菌群分类谱存在明显差别，CAN组的普雷沃菌属较多，HC组的梭菌属较多；④ 鉴定出7种细菌（普雷沃菌、消化链球菌、芬戈尔德菌、瘤胃球菌、梭菌、假单胞菌和苏黎世杆菌）构建基于机器学习的分类器模型，用以鉴别CAN和HC；⑤ 该模型对预测早期浸润性宫颈癌具有很高的诊断效用（AUC = 0.913）。
【主编推荐语】关于侵袭性宫颈癌（ICC）患者粪便微生物群变化的证据较为缺乏。最新发表在Cancers的研究通过对比健康女性（HC）和临床证实的早期侵袭性宫颈癌（CAN）女性患者的粪菌，发现两组菌群分类谱存在明显差别，并据此构建了用于区分CAN和HC的分类器模型。（@Lexi）
Dynamics of Fecal Microbiota with and without Invasive Cervical Cancer and Its Application in Early Diagnosis
2020-11-23, doi:10.3390/cancers12123800
早期侵袭性宫颈癌 机器学习 肠道菌群 阴道微生物 预测 研究论文 基础研究 Gun Oh Chong Jae-Ho Shin Gi-Ung Kang
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