第1723期：STM重磅综述：肠道/呼吸道菌群，衡则保肺，乱则促炎！
本期话题：肺炎，IBD，治疗，艰难梭菌感染，坏死性凋亡，杯状细胞，ILC，T细胞
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02月02日

Science子刊：详解菌群在肺炎中的作用（综述）

Science Translational Medicine [IF:16.304]
① 上呼吸道和肠道定殖的健康菌群产生细菌素、抗菌肽等抑制病原体定殖，并产生短链脂肪酸等调节免疫反应，进而预防肺炎；② 慢性呼吸道疾病、抗生素治疗及重症监护程序可降低上呼吸道和肠道菌群多样性，破坏定殖抗性和免疫应答，增加肺炎易感性；③ 菌群的个体差异及可影响抗菌免疫应答，而年龄相关的菌群变化可能增加婴幼儿和老年人的感染风险；④ 窄谱抗生素、益生菌/益生元/合生制剂、菌群移植可恢复定殖抗性及免疫应答，以降低肺炎风险。
【主编推荐语】Science Translational Medicine上发表的一篇综述文章，详细介绍了健康状态下的肺部菌群及肠道菌群抑制肺炎发生的机制，以及个体的菌群差异如何影响肺炎的易感性，最后讨论了通过靶向调控菌群防治肺炎的可能。（@szx）
The microbiota in pneumonia: From protection to predisposition
2021-01-13, doi:10.1126/scitranslmed.aba0501
肺炎 综述 肺部菌群 菌群-免疫互作 Bastian Opitz Charlotte Thibeault
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抗TNF治疗IBD的25年：经验与展望（综述）

Gut [IF:19.819]
① IBD小鼠模型的炎症黏膜中存在大量的TNF；② 英夫利昔单抗可有效缓解CD及UC，分别于1998年及2005年被批准用于治疗CD及UC；③ 可皮下注射的阿达木单抗也可有效缓解CD及UC，且对于对英夫利昔单抗不应答的CD患者有效，免疫原性也小于英夫利昔单抗；④ 赛妥珠单抗、格利木单抗的陆续开发进一步促进了抗TNF治疗的研究，但并非所有抗TNF分子在IBD患者中均具有同样效价（如依那西普）；⑤ 对IBD的抗TNF治疗日渐完善，但仍存在免疫原性、安全性等问题。
【主编推荐语】抗TNF药物已在临床上应用了约25年。来自Gut上发表的一项综述文章，详细回顾了抗TNF药物在IBD治疗中的发展历程，并介绍了几款已获批用于IBD的TNF单抗（英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗）的临床数据，同时讨论了抗TNF药物在IBD治疗中面临的问题。（@szx）
25 years of anti-TNF treatment for inflammatory bowel disease: lessons from the past and a look to the future
2021-01-21, doi:10.1136/gutjnl-2019-320022
抗TNF药物 综述 IBD Geert R D'Haens
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质子泵抑制剂可能降低英夫利昔单抗对克罗恩病的疗效

Gut [IF:19.819]
① 纳入5项随机对照试验进行荟萃分析，总结PPI对英夫利昔单抗在IBD中的疗效的影响；② 共涉及1036名接受英夫利昔单抗治疗的IBD患者，其中147名患者同时接受PPI治疗，889名患者未接受PPI治疗；③ 同时接受PPI治疗的患者的30周缓解率仅为30%，显著低于未接受PPI治疗的患者的49%；④ 上述差异仅在克罗恩病（而非溃疡性结肠炎）患者中存在，考虑54周缓解率时得到的结果类似；⑤ 同时接受PPI治疗的患者的住院率更高（15% vs. 8%）。
【主编推荐语】来自Gut上发表的一项荟萃分析，总结了5项随机对照试验（共涉及1036名接受英夫利昔单抗治疗的IBD患者）后发现，对于同时接受质子泵抑制剂（PPI）治疗的患者，其30周及54周缓解率均显著低于未接受PPI治疗的患者，而这一差异仅在克罗恩病患者中存在。（@szx）
The influence of proton pump inhibitor therapy on the outcome of infliximab therapy in inflammatory bowel disease: a patient-level meta-analysis of randomised controlled studies
2020-12-17, doi:10.1136/gutjnl-2020-321609
IBD治疗 荟萃分析 质子泵抑制剂 英夫利昔单抗 IBD Atsushi Sakuraba Thomas X Lu
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5-氨基水杨酸治疗结肠炎的机制

mBio [IF:6.784]
① 在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，5-ASA可通过激活肠道上皮的PPAR-γ信号，从而缓解结肠炎；② DSS诱导的结肠炎与肠道上皮低氧环境的缺失相关，后者导致大肠杆菌在肠腔中的有氧呼吸依赖性扩增；③ 5-ASA通过激活肠道上皮的PPAR-γ信号，以重塑肠道上皮的低氧环境，从而抑制大肠杆菌的扩增；④ 在肠道上皮细胞特异性缺失PPAR-γ的小鼠中，5-ASA无法抑制炎症、恢复肠道上皮低氧环境及抑制大肠杆菌扩增。
【主编推荐语】5-氨基水杨酸（5-ASA）是一种PPAR-γ激动剂，是治疗溃疡性结肠炎的一线药物，但其抗炎机制尚未完全明确。来自mBio上发表的一项最新研究，发现5-ASA可通过抑制肠道上皮细胞的PPAR-γ信号，恢复肠道上皮的低氧环境以减少大肠杆菌的有氧呼吸依赖性扩增，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。（@szx）
5-Aminosalicylic Acid Ameliorates Colitis and Checks Dysbiotic Escherichia coli Expansion by Activating PPAR-γ Signaling in the Intestinal Epithelium
2021-01-19, doi:10.1128/mBio.03227-20
5-氨基水杨酸 研究论文 基础研究 PPAR-γ 大肠杆菌 啮齿动物（小鼠） 结肠炎 Mariana Xavier Byndloss Andreas J Bäumler Stephanie A Cevallos
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Nature子刊：艰难梭菌感染肠道，诱导肠炎的机制

Nature Communications [IF:12.121]
① 毒素基因TcdR缺陷的艰难梭菌（CD）感染小鼠后相比较野生型菌株定植慢，造成肠炎症状较轻；② 肠炎显著改变CD转录组和代谢途径，表现在糖利用基因上调，氨基酸摄取基因上调，合成基因下调，拮抗抗菌肽基因CDD下调等；③ CD毒素诱导肠组织高表达细胞外基质蛋白水解酶，降解胶原蛋白和细胞外基质，为CD生长提供碳源和氨基酸；④ CD毒素抑制肠道拟杆菌在内的其他菌群的生长，改变肠道菌群结构；⑤ CD通过毒素介导感染的机制是高度保守的。
【主编推荐语】艰难梭菌（CD）是一种人类的肠道致病菌。临床IBD患者在经抗生素治疗后，易出现CD感染，从而导致伪肠膜炎。但是，目前对于CD是如何实现感染，并改变肠道菌群结构的机制尚不明确。近期，一篇发表在Nature子刊Nature Communication上的研究工作显示，CD毒素对于其导致肠道感染和一系列肠道生理和微环境的改变具有重要的意义。通过构建CD毒素基因TcdR缺失突变体，经感染小鼠后比较发现，CD毒素可以有效诱导宿主高表达细胞外基质水解酶，水解细胞外基质，同时肠道炎症使得CD的代谢生理特性发生改变，可以有效利用宿主水解肠道细胞外基质的成分生长。此外，CD毒素可以抑制肠道菌群中其他菌的生长，从而改变肠道菌群结构。这一结果从病理机制上详细阐释了CD感染，为临床干预相关疾病提供了重要的证据。（@Zhonghua）
Clostridioides difficile exploits toxin-mediated inflammation to alter the host nutritional landscape and exclude competitors from the gut microbiota
2021-01-19, doi:10.1038/s41467-020-20746-4
延伸阅读： 【Medical Xpress】
艰难梭菌毒素 艰难梭菌感染 代谢途径 肠道菌群 细胞外基质 研究论文 基础研究 动物实验 小鼠 啮齿动物（小鼠） 动物 伪肠膜炎 肠易激综合征 Casey M Theriot Joshua R Fletcher
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国内团队揭示坏死性凋亡或参与肠道损伤

Cell Death and Disease [IF:6.304]
① LPS刺激猪空肠出现典型的细胞坏死现象，坏死信号蛋白、线粒体蛋白和HMGB1的表达均增高，并伴有形态损伤；② LPS刺激使消化和屏障功能受损，空肠双糖酶活性较低，空肠紧密连接蛋白表达降低；③ LPS刺激后，仔猪血清和空肠也能动态诱导TNF-α、IL -1β和IL-6等促炎细胞因子表达；④ 坏死抑制因子nec-1预处理可以抑制坏死性凋亡，并逆转上述LPS的刺激作用；⑤ 坏死性凋亡存在并导致LPS诱导的肠损伤，Nec-1可能对败血症期间的肠损伤有预防作用。
【主编推荐语】坏死性凋亡是一种新的程序性细胞死亡，兼具凋亡和坏死的特征，在多种生理和病理过程中有重要作用。武汉轻工大学的刘玉兰团队在Cell Death and Disease发表文章，在模拟败血症的肠道损伤仔猪模型中观察到坏死性凋亡现象，并导致肠道损伤，抑制坏死性凋亡可减少肠道损伤，或可作为败血症期间预防肠损伤的治疗靶点。（@爱的抉择）
Necroptosis is active and contributes to intestinal injury in a piglet model with lipopolysaccharide challenge
2021-01-11, doi:10.1038/s41419-020-03365-1
肠道损伤 坏死性凋亡 Yulan Liu
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LRRC26调控小鼠BK通道激活，预防结肠炎

PNAS [IF:9.412]
① 利用荧光标记MUC2，从而标记小鼠结肠的单个杯状细胞(GCs)，发现小鼠结肠GC具有LRRC26相关的BK通道（钙和电压激活的钾通道）；② 在缺少LRRC26的情况下，GC中存在BK通道，但在生理条件下不会被激活，而MUC2阴性细胞完全缺乏BK通道；③ 静息生理条件下，LRRC26相关的BK通道参与跨上皮电流；④ 敲除LRRC26或BK成孔α亚单位可显著提高小鼠对DSS诱导结肠炎的易感性；⑤ GC中，LRRC26相关的BK通道所维持的正常钾通量具有抗小鼠结肠炎的保护作用。
【主编推荐语】杯状细胞（GCs）是肠上皮的特化细胞，对粘膜内稳态起着重要作用。GCs的功能之一是产生和分泌MUC2，MUC2是一种粘蛋白，形成覆盖上皮的肠粘液层的支架，并将肠腔病原体和共生微生物群与宿主组织分离。多种离子通道和转运体被认为对MUC2分泌有影响，但调节GC功能的具体细胞机制仍不完全清楚。富含亮氨酸重复序列的蛋白26（LRRC26）可调节已知的钙离子和电压激活的K+通道（BK通道），其特异定位于肠道内的分泌细胞。PNAS近期发表的文章，通过标记MUC2定位杯状细胞（GC），发现小鼠结肠GC中具有LRRC26相关的BK通道，静息条件下参与跨上皮电流活动，其维持正常钾通量对小鼠结肠炎具有保护作用。（@爱的抉择）
Goblet cell LRRC26 regulates BK channel activation and protects against colitis in mice
2021-01-11, doi:10.1073/pnas.2019149118
结肠炎 杯状细胞 离子通道 Vivian Gonzalez-Perez
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肠道ILC迁移至肠系膜淋巴结并产生IFN-γ，以应对致病菌感染

Mucosal Immunology [IF:6.726]
① 淋巴结（LN）中的ILC是由外周组织来源的ILC补充的，ILC从肠道向肠系膜淋巴结（MLN）转移；② 淋巴结ILC在与组织驻留ILC有着相同转录特征的而同时，表达S1PR、SELL（CD62L）和CCR7等迁移相关基因，所有ILC亚群可在淋巴内迁移；③ 沙门氏菌感染不会增加迁移ILC的数量，但改变了ILC的组成和细胞因子谱；④ 沙门氏菌感染增加了结肠引流的MLN中的RORyt+ T-bet+ ILC的比例、ILC的IFN-γ表达水平，以及IFN-γ/GM-CSF的共表达。
【主编推荐语】Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现在致病菌感染期间，小鼠肠道中的天然淋巴细胞（ILC）可迁移至肠系膜淋巴结中，并在组成及转录谱上发生改变，增加IFN-γ的表达及IFN-γ/GM-CSF的共表达，从而对抗致病菌感染。（@szx）
Intestinal-derived ILCs migrating in lymph increase IFNγ production in response to Salmonella Typhimurium infection
2021-01-07, doi:10.1038/s41385-020-00366-3
肠道免疫 研究论文 基础研究 ILC IFN-γ 致病菌感染 啮齿动物（小鼠） 肠系膜淋巴结 Simon Milling Verena Kästele
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Cell子刊：肠道组织驻留性记忆T细胞的不同功能亚群

Cell Reports [IF:8.109]
① 肠道移植后，受体小肠中的供体CD4+ TRM细胞及CD8+ TRM细胞可持续存在5年以上，非传统T细胞（γδT细胞、黏膜相关恒定T细胞）无法持久存在；② 单细胞转录组分析揭示，根据ITGAE（CD103）及ITGB2（β2整合素）表达差异，存在2个CD8+ TRM细胞亚群；③ CD8+ CD69+ CD103+ TRM细胞产生IL-2并有着更高的细胞因子产生能力，而β2整合素+ CD69+ CD103- TRM细胞表达更多的颗粒酶；④ CD4+ TRM细胞可分为2个亚群：传统CD4+ T细胞、调节性CD4+ T细胞。
【主编推荐语】组织驻留性记忆T（TRM）细胞在感染、癌症及自身免疫中提供了关键的适应性免疫应答。Cell Reports上发表的一项最新研究，对肠道移植受体体内的供体来源TRM细胞的转录及功能异质性进行了深入分析，发现肠道CD8+ TRM细胞可分为2个亚群：产生细胞因子能力更强的CD8+ CD69+ CD103+ TRM细胞、主要表达颗粒酶的β2整合素+ CD69+ CD103- TRM细胞；而CD4+ TRM细胞也可分为传统CD4+ T细胞及调节性CD4+ T细胞（表达IL2RA及FOXP3）2个亚群。（@szx）
Human intestinal tissue-resident memory T cells comprise transcriptionally and functionally distinct subsets
2021-01-19, doi:10.1016/j.celrep.2020.108661
肠道免疫 组织驻留性记忆T细胞 研究论文 基础研究 单细胞RNA测序 Michael EB FitzPatrick Nicholas M Provine Lucy C Garner Paul Klenerman
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