第1611期：曹崟团队GUT发文：代谢失衡，肠癌易发！
本期话题：代谢疾病，早发性大肠癌，小檗碱，肝纤维化，胆汁酸，心血管，乳化剂，肠炎，神经痛，纤维肌痛
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2020年10月13日

曹崟团队：代谢疾病或增加早发性大肠癌风险

Gut [IF:19.819]
① 纳入4673例早发性结直肠癌（CRC）和40832例匹配对照进行巢式病例对照研究，发现代谢综合征与早发性CRC风险升高25%相关，主要与近端和远端结肠癌（而非直肠癌）有关；② 在50-64岁人群中（~1.5万CRC患者+13.2万对照）也有相似的发现（OR=1.21）；③ 与无代谢合并症的个体相比，患有1、2或≥3种合并症的个体的早发性CRC风险分别升高9%、12%和31%，但在50-64岁群体中，患有1或2种合并症的个体的CRC风险没有显著上升。
【主编推荐语】在50岁前确诊的结直肠癌（CRC）被称为早发性CRC，近几十年来其发病率在全球范围内持续升高，肥胖和久坐等导致代谢失调的风险因素会增加早发性CRC的风险，但代谢综合征与早发性CRC之间的关联尚不清楚。Gut近期发表了来自美国圣路易斯华盛顿大学医学院曹崟团队的流行病学研究，通过分析真实世界中的医疗保险申报数据证实，代谢失调与早发性CRC风险增加相关，且代谢合并症越多，风险越高。代谢疾病的年轻化或一定程度上导致了早发性CRC发病率升高。（@mildbreeze）
Metabolic syndrome, metabolic comorbid conditions and risk of early-onset colorectal cancer
2020-10-09, doi:10.1136/gutjnl-2020-321661
早发性结直肠癌 代谢综合征 巢式病例对照研究 Hanyu Chen Xiaobin Zheng Xiaoyu Zong Yin Cao
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王卫庆+李俊桦：小檗碱+益生菌，更好改善糖尿病

Nature Communications [IF:12.121]
① 纳入409名2型糖尿病患者进行随机双盲对照试验，在庆大霉素预处理1周后，接受益生菌、小檗碱（BBR）、益生菌+BBR或安慰剂治疗12周；② 与安慰剂和单独使用益生菌相比，益生菌+BBR和单独使用BBR组的糖化血红蛋白改变更明显，益生菌能促进BBR对年长患者的血糖控制，BBR引起更多的胃肠副作用；③ BBR改变肠道菌群以及菌群相关的胆汁酸代谢（BA）和血液BA组成；④ BBR可能通过抑制布氏瘤胃球菌（R. bromii）产生次级胆汁酸DCA来发挥降血糖作用。
【主编推荐语】小檗碱除了能治疗腹泻，对于一些代谢疾病也有改善作用，但其作用靶点和机制仍待研究。Nature Communications近期发表了由上海交大医学院附属瑞金医院王卫庆团队与深圳华大研究院李俊桦团队联合主导的一项多中心随机双盲对照临床试验，表明在抗生素预处理后，小檗碱（单独使用或与特定混合益生菌联用）能有效帮助2型糖尿病患者降糖，并揭示了其潜在的肠道菌群靶点和作用机制。这些发现为靶向肠道菌群以改善糖尿病等代谢疾病带来了新启示，具有临床应用前景。（@mildbreeze）
Gut microbiome-related effects of berberine and probiotics on type 2 diabetes (the PREMOTE study)
2020-10-06, doi:10.1038/s41467-020-18414-8
延伸阅读： 【微生态】 【代谢网】
2型糖尿病 小檗碱 益生菌 随机双盲对照试验 肠道菌群干预 胆汁酸 Yifei Zhang Yanyun Gu Huahui Ren Shujie Wang Huanzi Zhong Junhua Li Weiqing Wang
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Nature子刊：肠道菌群或参与非肥胖脂肪肝病患者的肝纤维化

Nature Communications [IF:12.121]
① 纳入171名非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）亚洲患者和31名健康个体，根据NAFLD组织学或纤维化严重程度分为3个亚组，非肥胖NAFLD中微生物多样性因纤维化严重性具有显著变化；② 非肥胖NAFLD中，瘤胃球菌科和韦荣球菌科是与纤维化严重程度相关的主要微生物群；③ 患者粪便的胆汁酸和丙酸酯含量升高（尤其是有明显纤维化的非肥胖患者）；④ 鉴定出纤维化相关的瘤胃球菌科和韦荣球菌科的种属，补充R. faecis可减轻NAFLD小鼠的肝损伤。
【主编推荐语】非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）与肥胖相关，但也发生在非肥胖的个体中。Nature Communications近期发表的文章，对NAFLD非肥胖患者的肠道菌群进行研究，发现肠道菌群变化和纤维化严重程度具有相关性，提示微生物组在肝纤维化发病机制中具有重要作用，特别是非肥胖人群中。（@爱的抉择）
Distinct signatures of gut microbiome and metabolites associated with significant fibrosis in non-obese NAFLD
2020-10-05, doi:10.1038/s41467-020-18754-5
延伸阅读： 【梅斯】
非酒精性脂肪肝病（NAFLD） 肠道菌群 非肥胖 肝纤维化 Giljae Lee Hyun Ju You Won Kim Gwangpyo Ko
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傅静远等：遗传和菌群与肥胖者的胆汁酸的关系

Cell Reports [IF:8.109]
① 纳入297名肥胖者，分析54种胆汁酸（BA）相关实体（血浆/粪便BA及其相关分子/参数）；② 血浆BA谱有明显个体差异，可能主要源于肠肝循环中转运/代谢过程的个体差异；③ 鉴定出27个BA-遗传（QTL）关联和439个BA-菌群关联（涉及61种细菌和112个通路）；④ 18个BA-疾病关联表明血浆次级BA与糖尿病和肝脏脂肪含量相关；⑤ 111个BA-血浆代谢物关联主要集中在血浆C4（从胆固醇合成BA的中间体）与血脂参数上，表明肝脏BA合成在肥胖血脂异常中有重要作用。
【主编推荐语】人体内有很多种胆汁酸（BA）及其相关分子，其中一部分是由菌群代谢产生的。这些BA能发挥不同的生物学作用，并且与肥胖相关疾病（如脂肪肝和高血脂）有关。Cell Reports近期发表了来自荷兰格罗宁根大学傅静远团队与合作者的研究，在肥胖患者中鉴定出大量的BA-遗传和BA-菌群关联，揭示了BA与肝脏脂肪和脂质代谢物的关系。这些发现强调了菌群对人体BA库的潜在重要调控作用，并为靶向菌群以及BA代谢过程和信号通路治疗肥胖相关疾病提供了新思路。（@mildbreeze）
Genetic and Microbial Associations to Plasma and Fecal Bile Acids in Obesity Relate to Plasma Lipids and Liver Fat Content
2020-10-06, doi:10.1016/j.celrep.2020.108212
胆汁酸 bile acids Genetics gut microbiome Liver enterohepatic circulation Obesity Metabolic syndrome fatty liver hyperlipidemia Diabetes 遗传 肠道菌群 肠肝循环 肥胖 代谢综合征 脂肪肝 糖尿病 高血脂 Mihai G Netea Jingyuan Fu Folkert Kuipers Lianmin Chen
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薛丽香+徐立+蔡军：肠道菌群与心血管疾病（综述）

Protein & Cell [IF:10.164]
① 肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门细菌组成，并处于相对平衡状态；② 肠道菌群失衡与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、高血压、心力衰竭和心房颤动等疾病关系密切；③ 血液菌群失衡可能通过慢性感染和炎症反应导致心血管疾病；④ 菌群代谢产物如短链脂肪酸、氧化三甲胺、氨基酸代谢产物等参与心血管疾病的发生与发展；⑤ 通过饮食干预、抗生素治疗、服用益生菌、粪菌移植、共生菌改造等手段调节肠道菌群可有效改善心血管疾病。
【主编推荐语】肠道菌群组成、特异性菌种或菌群的变化与各类疾病的发生有密切的相关性。最近的研究表明，心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）也可能与肠道菌群失衡有关。北京大学第三医院的薛丽香、首都医科大学附属北京朝阳医院的徐立和阜外医院蔡军等人发表在Protein & Cell上的一篇综述文章，系统阐述了肠道菌群失调与高血压、动脉粥样硬化和心力衰竭等CVD的相关性以及对CVD的发生和发展的潜在影响，并指出调控肠道菌群有望作为心血管疾病的潜在治疗新靶点。（@EADGBE）
Gut microbes in cardiovascular diseases and their potential therapeutic applications
2020-09-28, doi:10.1007/s13238-020-00785-9
肠道菌群 心血管疾病 action mechanism cardiovascular diseases Gut microbiota therapeutic applications 菌群-疾病关联性 代谢产物与疾病 疾病影响因素 肠道菌群干预 Lixiang Xue Ling Jin Jun Cai Li Xu
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Cell子刊：食品乳化剂为致病共生菌“充能”，促进慢性肠炎

Cell Reports [IF:8.109]
① 给野生型和肠炎易感型（IL-10-/-）的无菌和ASF小鼠定植黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC），之后喂食膳食乳化剂（CMC或P80）；② 结果表明，AIEC介导了膳食乳化剂诱导的小鼠菌群改变、肠炎、结肠炎相关癌症以及代谢紊乱，在IL-10-/-小鼠中单一定植AIEC+喂食乳化剂足以引起严重肠炎；③ 乳化剂能增加AIEC的运动性和黏附至肠上皮细胞的能力，还能直接诱导介导AIEC毒力和促炎症的基因簇表达，AIEC介导的乳化剂相关炎症一定程度上依赖于细菌鞭毛。
【主编推荐语】膳食乳化剂能扰动肠道菌群，促进慢性炎症，但含有有限、明确、无致病共生菌的菌群的ASF小鼠服用乳化剂却不会发生肠道炎症。原因何在？Cell Reports近期发表的一项研究发现，乳化剂诱导肠道炎症的作用主要是由特定的致病共生菌（比如黏附侵袭性大肠杆菌）所介导的，乳化剂能直接增强这些细菌的致病性和毒力，从而扰动菌群，引起炎症和代谢紊乱。这些发现提示，基于菌群的饮食干预（如减少乳化剂摄入）以及靶向特定致病共生菌的干预方法，或有助于改善肠道炎症。（@mildbreeze）
Dietary Emulsifiers Directly Impact Adherent-Invasive E. coli Gene Expression to Drive Chronic Intestinal Inflammation
2020-10-06, doi:10.1016/j.celrep.2020.108229
食品乳化剂 emulsifier adherent-invasive Escherichia coli intestinal inflammation flagellin microbiota Pathobiont Diet 饮食-菌群互作 肠道炎症 致病共生菌 黏附侵袭性大肠杆菌 鞭毛 Benoit Chassaing Emilie Viennois
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粘附侵袭性大肠杆菌调节肠道炎症的机制

PLoS Pathogens [IF:6.218]
① 抗生素诱导的肠道菌群失调加重了IL-22缺失小鼠的DSS诱导的结肠炎症状；② 黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）与抗生素诱导的肠道菌群失调高度相关；③ AIEC比实验菌株K12具备更强的黏附性、侵袭性和竞争力；④ 缺失脂多糖O聚合酶基因（Δwzy）的AIEC粘附性和侵袭性降低，且更容易被吞噬细胞吞噬和杀伤；⑤ Δwzy突变体可减轻DSS诱导的结肠炎症状；⑥ Δwzy突变体的益生菌效应需要包括宿主免疫因子C3在内的免疫系统，特别是完整的补体系统的存在。
【主编推荐语】与肠道炎症相关的肠道菌群失调的特征是特定细菌的大量繁殖，如粘附侵袭性大肠杆菌（adherent-invasive Escherichia coli，AIEC）的数量增加，这是一种与炎症性肠病的发展相关的细菌种群。然而，AIEC影响结肠炎的确切机制仍不清楚。发表在PLoS Pathogens上的一篇研究发现，AIEC通过表面脂多糖O抗原结构与宿主补体系统相互作用进而调节对结肠炎的敏感性。该研究为肠道微生物通过补体系统控制结肠炎的机制提供了新的见解，并为产生抗宿主清除的益生菌菌株提供了可能的策略。（@EADGBE）
Lipopolysaccharide O structure of adherent and invasive Escherichia coli regulates intestinal inflammation via complement C3
2020-10-07, doi:10.1371/journal.ppat.1008928
结肠炎 补体C3 黏附侵袭性大肠杆菌 肠道菌群与疾病 脂多糖 肠炎小鼠模型 Naohiro Inohara Masashi Ohno
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菌群干预或能改善肥胖相关神经疼痛

PNAS [IF:9.412]
① 移植瘦小鼠的粪菌可降低肥胖小鼠的周围神经病变，减少神经疼痛、增加皮肤神经密度；② 伴随着周围神经系统（PNS）细胞的脂质代谢和钙调控相关基因表达以及PNS免疫细胞的改变；③ 对疼痛的改善与血液丁酸的增加相关，丁酸可调节PNS中的基因表达和免疫细胞，疼痛相关离子通道TRPV1是潜在靶点；④ 纳入BMI不同的29人，发现血液丁酸与远端疼痛也呈负相关；⑤ 肠道微生物/短链脂肪酸及其下游通路，可能是改善早期肥胖相关疼痛的靶点。
【主编推荐语】肥胖患者易受慢性疼痛困扰，PNAS近期发表研究表明，肠道菌群产生的丁酸或能通过调节外周神经系统中的基因表达和免疫细胞炎症表型等机制，改善肥胖相关外周神经系统病变和神经疼痛。（@mildbreeze）
Fecal transplantation and butyrate improve neuropathic pain, modify immune cell profile, and gene expression in the PNS of obese mice
2020-10-05, doi:10.1073/pnas.2006065117
疼痛 Obesity Neuropathy Microbiome 肠道菌群 丁酸 神经病变 外周神经系统 肥胖 粪菌移植 Virginie Mansuy-Aubert Raiza R Bonomo
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纤维肌痛患者的菌群组分变化

Pain [IF:5.483]
① 纳入77名纤维肌痛（FM）女性患者和79名对照（包括FM患者的一级亲属、患者的家庭成员和不相关对照），16S测序分析显示FM患者和不相关对照在几个细菌类群的丰度存在显著差异；② 两者菌群组成的差异更多可由FM相关变量解释，而不是任何其他先天或环境变量解释，并且与FM的临床指标相关；③ FM患者血清中丁酸升高、丙酸降低，这与FM患者中丁酸代谢相关细菌的变化相一致；④ 使用机器学习算法，仅微生物组分就可以对FM患者和对照组进行区分。
【主编推荐语】纤维肌痛（FM）是一种常见的综合征，以慢性广泛的疼痛、疲劳和睡眠障碍为特征，其诊断具有挑战性，且难以治疗。Pain近期发表的文章，对77名FM患者和79名对照进行粪便菌群测序分析，发现FM患者具有独特的粪便菌群特征，首次证明肠道微生物在非肠外疼痛中的改变，并且机器学习显示菌群组成可用于区分FM患者和对照。（@爱的抉择）
Altered microbiome composition in individuals with fibromyalgia
2019-06-18, doi:10.1097/j.pain.0000000000001640
纤维肌痛 fibromyalgia Widespread pain Microbiome Gut–Brain Axis 粪便菌群 诊断 Amir Minerbi
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