抗癌的细菌、吞癌的免疫、促癌的间质：敌友难分的新时代

以毒攻毒：基因工程改造的细菌可以抗癌？

Science Translational Medicine [IF:16.304]

① 采用Toll样受体5（TLR5）阴性结肠癌细胞株，细菌定植所致创伤弧菌鞭毛蛋白B （FlaB）介导的肿瘤抑制与TLR5介导的肿瘤微环境中的宿主反应相关；② 在TLR4和 MyD88基因敲除小鼠中这些疗效完全消失，在TLR5基因敲除小鼠中部分消失；③ 基因工程伤寒杆菌肿瘤微环境内的定植，通过TLR4信号，诱导足量的免疫细胞和中性粒细胞的浸润，持续分泌FlaB导致肿瘤内巨噬细胞表型和功能的改变；④ 肿瘤靶向性非毒力细菌释放多种TLR配体，可用于肿瘤免疫治疗。

Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin

2017-02-09, doi:10.1126/scitranslmed.aak9537

减毒伤寒杆菌创伤弧菌鞭毛蛋白B (FlaB) Toll样受体5(TLR5) 肿瘤微环境基因工程肿瘤免疫治疗

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免疫系统吞噬癌细胞就靠它们：SLAMF7/Mac-1

Nature [IF:42.778]

① 采用缺乏同型造血细胞特异性受体的淋巴细胞活化分子（SLAM）家族信号的小鼠，阻断信号调节蛋白（SIRP）-α–CD47，巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用依赖于SLAM受体；② 该功能需要巨噬细胞或癌细胞表达的SLAM成员SLAMF7；③ SLAMf7介导的吞噬与淋巴细胞活化分子相关蛋白（SAP）适配器的信号无关，依赖于SLAMF7与整合素Mac-1的相互作用，并利用参与免疫受体酪氨酸为基础的活化模体符的信号通路；④ 阻断SIRPα–CD47，治疗表达SLAMF7的肿瘤，最有效。

SLAMF7 is critical for phagocytosis of haematopoietic tumour cells via Mac-1 integrin

2017-04-19, doi:10.1038/nature22076

信号调节蛋白(SIRP)-α CD47配体免疫检查点受体淋巴细胞活化分子家族信号(SLAM) 吞噬作用整合素Mac-1

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TRAIL招募免疫抑制细胞，促进癌症进展

Molecular Cell [IF:15.584]

The TRAIL-Induced Cancer Secretome Promotes a Tumor-Supportive Immune Microenvironment via CCR2

2017-02-18, doi:10.1016/j.molcel.2017.01.021

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL) 分泌蛋白质组髓系来源抑制性细胞(MDSCs) M2样巨噬细胞肿瘤微环境 CCL2因子 CCR2受体 CCL2 CCR2 FADD MDSC TRAIL TRAIL-R Cytokine microenvironment tumor

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肿瘤周围的间质细胞：是敌？是友？

Oncogene [IF:7.971]

① 乳腺成纤维细胞内PTEN的遗传学缺失，诱导癌基因的分泌蛋白质组重塑细胞外环境，促进ErbB2驱动的乳腺癌进展；② 成纤维细胞特异性PTEN缺失限制乳腺导管延长、诱导腺泡异常侧分支；③ 乳腺上皮干细胞（MaSC）富含基底/肌上皮成分，细胞内NOTCH信号减少，NOTCH受体的跨膜配体JAGGED-1下调，导致NOTCH旁分泌活性下降，再表达JAGGED-1足以抵销克隆形成活性的增加；④ 维持MaSC 生态位，需要基质PTEN-to-JAGGED-1轴，抑制乳腺癌的启动和疾病进展。

Stromal PTEN inhibits the expansion of mammary epithelial stem cells through Jagged-1

2017-04-20, doi:10.1038/onc.2016.383

磷酸酶和张力蛋白同源类似物(PTEN) 分泌蛋白质组乳腺上皮干细胞(MaSC) NOTCH信号配体JAGGED-1

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宜将胜勇追穷寇：PD-1抗体治疗进展的肾癌，继续用PD-1抗体，仍有获益

European Urology [IF:17.947]

① CheckMate 025 III期研究的亚组分析，首次疾病进展后，患者继续耐受nivolumab治疗，且研究者评估有临床获益，至少治疗4周以上（TBP）；② 疾病进展后未接受小于4周治疗者，为未接受治疗（NTBP）；③ 406例Nivolumab治疗患者中，316例（78%）根据RECIST标准判断为进展；④ 进展的患者中，48%为 TBP, 52% 为NTBP，进展后，13%TBP患者肿瘤负荷减少≥30%；⑤ 部分晚期肾癌患者nivolumab治疗进展后，继续nivolumab治疗，肿瘤负荷减少、副作用可耐受。

Treatment Beyond Progression in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab in CheckMate 025

2017-04-12, doi:10.1016/j.eururo.2017.03.037

晚期肾癌 Nivolumab单抗靶向治疗客观缓解率（ORR）疗效持续时间生活质量肿瘤负荷 Advanced renal cell carcinoma Everolimus Nivolumab Phase 3 Treatment beyond progression

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CDK4/6抑制剂耐药机制：CDK6扩增

Oncogene [IF:7.971]

① 选择性强效CDK4/6抑制剂LY2835219延长给药后，出现新的克隆，其中一些携带CDK6激酶扩增；② CDK6扩增导致CDK6表达明显增加、CDK4/6靶点磷酸化-Rb （pRb）对CDK4/6抑制剂的疗效下降，敲除CDK6基因，则保持了药物敏感性；③ CDK6过表达不仅介导CDK4/6抑制剂耐药，而且下调ER和孕激素受体（PR）表达，减弱ER拮抗剂的疗效；④ pRb缺失、细胞周期素E1过表达，也呈现激素疗效下降，后续内分泌为基础的治疗方案对某些CDK4/6获得性耐药患者可能无效。

Acquired CDK6 amplification promotes breast cancer resistance to CDK4/6 inhibitors and loss of ER signaling and dependence

2016-06-25, doi:10.1038/onc.2016.379

乳腺癌 CDK4/6激酶磷酸化-Rb (pRb) 孕激素(PR) 雌激素受体（ER）内分泌治疗

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ATM和BRCA胚系突变：致死性前列腺癌高危因素

European Urology [IF:17.947]

① BRCA1/2和ATM中的胚系突变与前列腺癌（PCa）风险相关；② 通过对313例死于PCa的患者和486例低风险局限性PCa的胚系DNA进行测序，评估这三个基因中胚系突变是否可以从惰性PCa中区分出致死性PCa，以及是否对死亡年龄有影响；③ 结果：合并BRCA1/2和ATM突变的携带率在致死性PCa中显著高于局限性PCa患者，死亡年龄和诊断后的死亡时间也有显著差异；④ 生存分析显示：突变携带是致死性PCa的独立预测因子。

Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Associated with Early Age at Death

2016-11-24, doi:10.1016/j.eururo.2016.11.033

前列腺癌(PCa) 独立预测因子 BRCA1/2胚系突变 ATM胚系突变

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中危组恶性黑色素瘤：干扰素治疗无效

Journal of Clinical Oncology [IF:32.956]

① 1150例中度风险黑色素瘤患者分为四组：T2bN0、T3a-bN0、T4a-bN0和T1-4N1a-2a（镜下），随机接受IFN α-2b20 MU/m（2）/d IV每周五天，4周（IFN）或观察（OBS）；② 分层因素包括病理淋巴结状态、淋巴结分期方法、Breslow深度、原发灶的溃疡、疾病分期；③ 中位随访7年，5年无复发生存率均为0.7，5年总体生存率均为0.83，治疗相关3度或以上毒性分别为57.9%和4.6%，治疗组生活质量更差；④ 4周静脉注射高剂量干扰素治疗中度风险黑色素瘤不优于观察。

Phase III Randomized Study of 4 Weeks of High-Dose Interferon-α-2b in Stage T2bNO, T3a-bNO, T4a-bNO, and T1-4N1a-2a (microscopic) Melanoma: A Trial of the Eastern Cooperative Oncology Group-American College of Radiology Imaging Network Cancer Research Group (E1697)

2017-01-30, doi:10.1200/JCO.2016.70.2951

中度风险黑色素瘤高剂量干扰素淋巴结状态 Breslow深度原发灶的溃疡无复发生存率总体生存率

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