The Journal of Clinical Investigation

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文章数：13篇

急性髓系白血病

野火烧不尽？超敏突变检测法发现AML复发之谜

① 优化液滴数字化PCR，72例CR的AML患者，检测其CR后骨髓中的周期性突变基因的突变等位基因，检测精度可达0.002%异构体等位基因频率；② 大部分AML病例残存异常的寡克隆造血作用；③ 检测出非常罕见的细胞，每15000个细胞中检出1个，其遗传学与诊断时主要的血细胞群体相似，复发时完全克隆代表，这些罕见细胞是AML复发的常见根源；④ 突变等位基因负荷与AML的总体生存期相关，缩小用于最小残存疾病基础上的预测AML的全部基因突变。

急性髓系白血病液滴数字化PCR 最小残存疾病复发总体生存期

claudin低表达乳腺癌：Treg阻断+PD-1抑制剂

① 本研究表明固有免疫细胞基因序列可识别Claudin低表达乳腺癌亚型和其他亚型乳腺癌的小鼠模型；② 尽管Claudin低表达乳腺癌免疫细胞浸润，但用免疫检查点抑制抗体拮抗CTLA-4和PD-1治疗无法抑制肿瘤生长；③ 肿瘤微环境中Treg细胞高表达PD-1，并可被肿瘤生成的趋化因子CXCL12招募；④ 并且Tregs细胞可抑制效应性T细胞的抗肿瘤反应；⑤ 因此阻断Treg细胞的浸润成为解决免疫检查点阻断抗体响应不足的可能机制。

乳腺癌紧密连接蛋白（Claudin）低表达 Treg细胞肿瘤微环境免疫检查点阻断抗体

组蛋白甲基转移酶SETD2抑制肠癌机制阐明：调控选择性剪切

① 基因或表观遗传改变会引起肿瘤发生，研究者发现H3K36甲基转移酶SETＤ2在结肠癌病人中低表达；② 体外实验表明SETD2缺失会促进细胞生长和迁移；③ 由于SETD2缺失会影响小鼠正常发育，本研究运用肠上皮条件性敲除及自发性结肠癌小鼠模型证明，SETD2缺失会加快结肠癌的发生及发展；④ 机制研究表明SETD2会影响H3K36调控基因的剪切，尤其是减少DVL2 pre-mRNA内含子保留，从而促进Wnt信号通路来影响肠上皮细胞自我更新和分化，从而促进肿瘤发生。

表观遗传甲基转移酶SETD2 Wnt信号通路结肠癌(CRC)

嵌合型抗原受体(CAR) T 细胞

靶向CD30的CAR-T：I期临床试验

① 靶向CD30的单抗治疗霍奇金淋巴瘤和间变大B细胞淋巴瘤，有一定的疗效，但副作用较大；② 本研究采用靶向CD30的嵌合体抗原T细胞（CAR-T）治疗上述两种淋巴瘤；③ 入组了9位复发难治的患者，7例霍奇金淋巴瘤患者，1例CR超过2.5年，1例CR接近2年，3例疾病稳定；④ 2例间变大B细胞淋巴瘤，1例在接受4次细胞回输后，达到CR，9位患者均未出现严重的副作用；⑤ 尽管在部分T细胞上CD30表达，但9例病人均未出现T细胞缺陷导致的病毒活化等副作用。

嵌合型抗原受体(CAR) T 细胞淋巴瘤 CD30抗原

胶质母细胞瘤（GBM）

EZH2抑制剂与胶质母细胞瘤

① NIMA相关激酶2（NEK2）是zeste同源类似物2（EZH2）增强子的功能性结合蛋白，在神经胶质瘤干细胞（GSCs）的 EZH2 蛋白质转录后调控中发挥重要作用；② NEK2和 EZH2蛋白质复合物的形成使EZH2磷酸化，并保护EZH2不发生泛素化依赖性蛋白质降解；③ 神经胶质瘤患者中NEK2的表达与EZH2表达密切相关，预后差，治疗后复发的患者NEK2表达升高；④ 复合物3a（CMP3a）为NEK2激酶抑制剂，有效地抑制小鼠模型GBM的生长，与放疗有协同作用。

胶质母细胞瘤（GBM）神经胶质瘤干细胞 NIMA相关激酶2（NEK2） zeste同源类似物2（EZH2）复合物3a（CMP3a）

免疫特征基因甲基化，可以辅助肿瘤诊断

① 选取布鲁塞尔朱勒博尔代研究所的3个乳腺癌队列以及肿瘤基因组图谱（TCGA）其他肿瘤；② 与组织病理学评估的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）或基因表达基础上的免疫标志物相比，TIL甲基化（MeTIL）特征检测的TIL以敏感性方式分布的患者生存期长、化疗疗效佳；③ 对石蜡固定、福尔马林包埋的肿瘤组织的少量DNA进行亚硫酸氢焦磷酸测序，可确定MeTIL标志，支持该方法在临床的应用；④ DNA甲基化可评估肿瘤免疫应答，改善乳腺癌等恶性肿瘤诊疗。

DNA甲基化肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）肿瘤浸润淋巴细胞甲基化

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

依鲁替尼改善CLL患者T细胞数量和功能

① 背景：依鲁替尼通过抑制BTK和ITK发挥免疫调节作用；② 方法：对使用依鲁替尼（BTK／ITK抑制剂）或acalabrutinib（选择性BTK抑制剂）的患者采集外周血单个核细胞，分析T细胞表型、免疫功能、CLL细胞的免疫抑制能力；③ 结果／结论：依鲁替尼显著提高CLL患者CD4+和CD8+T细胞数量，增强体内激活的T细胞的持续性，降低Treg/CD4+比例，通过依赖和不依赖BTK的机制削弱CLL细胞的免疫抑制能力。

慢性淋巴细胞白血病（CLL） Ibrutinib（依鲁替尼）免疫调节 Mélodie Bonvalet Laurence Zitvogel

酒精性肝病

JCI：喝酒酿成酒精肝，肠道真菌是帮凶！

这是一项关于肠道真菌如何促进酒精性肝病的研究，做得很漂亮，很值得好好读一读，特别推荐！

酒精性肝病真菌 β-葡聚糖酒精免疫应答

预测PD-1抑制剂疗效的新杀器：IFNγ相关基因表达水平

① PD-1抑制剂在众多肿瘤中，显示出了振奋人心的、持久的疗效；② 然而，至今尚缺乏能预测PD-1抑制剂疗效的靠谱的标志物；③ 本研究旨在通过转录组数据，筛选合适的基因，组成一个能预测PD-1抑制剂疗效的“套餐组”；④ 经过多组恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌等病理组织和病历资料，精选和优化出了一套IFNγ相关基因；⑤ 该基因组包含的基因与抗原呈递、趋化因子、细胞毒作用以及适应性免疫抵抗有关。

PD-1抗体干扰素γ 疗效预测

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）

正义与邪恶的战争：膀胱癌中T细胞与MDSC细胞的动态平衡

① 本研究利用BCG滴注增加局部免疫浸润，以免疫细胞群作为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者肿瘤微环境表征的替代；② 观察到中性粒细胞、T细胞、M-MDSCs和II型天然免疫细胞（ILC2）浸润；③ ILC2与尿液中IL-13和招募的M-MDSCs水平相关；④ T细胞与MDSC比值＜1与＞1的患者相比，无复发生存率显著降低，T细胞免疫平衡可预测膀胱瘤复发，并影响肌浸润癌患者死亡率；⑤ 这些结果表明ILC2/IL-13可作为削减M-MDSCs功能，改善膀胱癌的治疗的关键通路。

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）卡介苗(BCG) T细胞与MDSC平衡 II型天然免疫细胞（ILC2）膀胱癌复发

NK细胞乙酰肝素酶：抗肿瘤免疫

① 新鲜分离的小鼠和人NK细胞表达低水平的内-β-D-葡糖醛酸酶乙酰肝素酶，当NK细胞活化时其表达水平升高；② NK细胞内缺乏乙酰肝素酶的小鼠（Hpsefl/fl NKp46-iCre），致癌剂甲基胆蒽（MCA）处理后极易发生肿瘤，Hpsefl/fl NKp46-iCre小鼠淋巴瘤细胞株RMA-S-RAE-1β移植瘤模型生长更快；③ NK细胞在原发灶内的浸润及转移部位的募集严格依赖于乙酰肝素酶的存在，当NK细胞缺乏乙酰肝素酶时，转移灶的细胞因子和免疫检查点阻断免疫治疗无效。

NK细胞乙酰肝素酶甲基胆蒽

JCI：宿主遗传背景和炎症潜力决定抗生素的作用

抗生素要发挥作用，宿主的遗传背景和炎症潜力很重要，具体都有怎样的关联，推荐看看这篇文章。

抗生素肠道菌群胆汁酸炎症信号胰岛素抵抗

JCI：改变菌群，降低移植排斥反应靠谱么？

关于移植排斥反应和菌群的文章，短短一篇评论，但值得看一看。

器官移植排斥反应同种异体移植 Eric Zhang Chen Hongzhe Li