Science Translational Medicine

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌淋巴管淋巴肌细胞

这是近期发表在Science子刊上关于新型抗菌肽的研究文章，衍生自人LL-37抗菌肽的SAAP-148具有优异的杀菌性能，对多重耐药细菌也可有效清除，且在实验中未发现引发细菌的耐药性。这项研究或给对抗多重耐药菌带来新的曙光，未来临床结果拭目以待！强烈推荐！

抗菌蛋白人体蛋白衍生物抗生素耐药细菌生物被膜

肺炎克雷伯菌

STM：测序+流行病学分析，揭示耐药菌爆发的传播途径

这是Science Translational Medicine[IF：16.796]发表的针对2008年在美国爆发的碳青霉烯耐药性肺炎克雷伯菌感染的传播途径的研究，结合基因组测序和流行病学分析，完整建立起传播网络模型。很值得关注的研究，特别推荐。

肺炎克雷伯菌传播途径基因组测序流行病学研究 Peter Malfertheiner

脲酶

STM：细菌脲酶引起肠道菌群失调并恶化IBD

这是Science Translational Medicine[IF：16.796]最新发表的关于表达脲酶的大肠杆菌如何通过引起肠道菌群的有害变化从而恶化小鼠炎症性肠病的研究，值得专业人士好好看看。

脲酶克罗恩病 Ellen Blaak Dorien Reijnders

质谱分析系统

肿瘤诊断无创技术：手持质谱分析系统！

① MasSpec Pen工具，可控制和自动传送离散水滴至组织表面，有效地萃取生物分子，体外分析20例患者肿瘤组织薄切片，253例患者的乳腺、肺、甲状腺和卵巢的正常和肿瘤组织样本；② 获取包括代谢产物、脂质和蛋白质在内的潜在肿瘤生物标志物分子图谱；③ 预测肿瘤的敏感性96.4%，特异性96.2%，总体准确率96.3%，预测甲状腺良性和恶性肿瘤以及肺癌的不同组织学类型；④ 可准确诊断混合组织成分的肿瘤边界，适于术中肿瘤诊断，而无明显的组织损伤。

质谱分析系统肿瘤诊断手术切缘生物标志物 Kristine A Kuhn

雌激素受体阳性（ER+）

乳腺癌内分泌治疗耐药之谜

① 155例ER+/表皮生长因子受体2阴性（HER2-）早期乳腺癌，143例在术前10-21天接受芳香化酶抑制剂来曲唑治疗；② 全外显子组测序揭示，8p11-12和11q13相关的基因扩增，分别包括FGFR1和CCND1，以及高Ki67；③ 联合抑制FGFR1和CDK4/6逆转ER+ FGFR1/ CCND1共扩增的CAMA1乳腺癌细胞的抗雌激素耐药；④ 来曲唑处理肿瘤的RNA测序揭示存在染色体内ESR1融合转录，基因特征表达增强提示高Ki67肿瘤内E2F介导的转录增强、细胞周期进展。

雌激素受体阳性（ER+）全外显子组测序内分泌治疗耐药 FGFR1 CCND1

骨髓抑制

FLT3抑制剂预防化疗导致的骨髓抑制

① FLT3抑制剂quizartinib短期处理小鼠，诱导一过性多能祖细胞（MPPs）静止；② Quizartinib保护氟尿嘧啶或吉西他滨处理的小鼠的MPPs，骨髓和血细胞快速恢复，防止致死性骨髓抑制的发生，恢复免疫细胞功能；③ 含quizartinib的方案优先保护野生型骨髓祖细胞，而对白血病细胞无效，AML小鼠模型中，氟尿嘧啶的疗效优于传统的诱导治疗；④ 该方案可扩展应用于FLTA3抑制剂未明显干扰化疗作用的其他肿瘤，Quizartinib可改善患者的生存和生活质量。

骨髓抑制急性髓系白血病 FLT3抑制剂 quizartinib

MCL-1抗凋亡蛋白

MCL-1抑制剂：乳腺癌新克星

① 肿瘤细胞通过提高促生存蛋白表达来抵抗药物引起的细胞凋亡，导致耐药性产生，MCL-1属于其中一员；② MCL-1被发现在乳腺癌等多种肿瘤中高表达，通过稳定HER２从而降低针对HER２的治疗效果，也会促进肿瘤转移；③ 本研究探索MCL-1最新抑制剂S63845的治疗效果，体外实验显示其可抑制HER2+及部分三阴性细胞系生长，对ER+却效果不好，CRISPR-Cas9筛选显示该抑制剂发挥作用依赖于BAK；④ S63845与现有抑制剂合用在三阴性及HER2+模型中有协同作用。

MCL-1抗凋亡蛋白 MCL-1抑制剂三阴性乳腺癌(TNBC) HER2+乳腺癌 Claire E Macdougall

PARP抑制剂

BET抑制剂，提高PARP抑制剂的疗效

① PARP缺陷肿瘤，PARPi处理后获得HR优势的机制，如BRCA1/2功能储备的继发突变、PARP1表达缺失、53BP1、REV7或PTIP，产生耐药；② 联合PARPi，olaparib与20种典型的表观遗传学药物进行协同筛选，鉴定出BETis（JQ1、I-BET762和OTX015）可协同作用于HR优势肿瘤；③ 功能分析提示BET活性受抑，干扰HR的两个必需基因BRCA1和 RAD51的转录，减少HR，促进PARPi诱导的肿瘤细胞DNA损伤；④ HR优势乳腺癌和卵巢癌的动物模型中，BETi的处理增敏PARP抑制。

PARP抑制剂 BET抑制剂同源重组获得性耐药胚系突变

胶质母细胞瘤（GBM）

CAR-T治疗胶质母细胞瘤：还需要克服免疫微环境以及对抗肿瘤异质性

① 胶质母细胞瘤（GBM）是一种极度恶性的脑肿瘤，平均生存期不足2年，目前缺乏有效的治疗手段；② 本研究采用靶向EGFRvIII的CAR-T来治疗GBM，共纳入10名复发的病人；③ CAR-T治疗的安全性尚可，有效性方面：1名患者疾病稳定超过了18个月；④ 通过对7名患者回输CAR-T后的手术标本进行细致的免疫学分析，可以发现：5名患者的EGFRvIII抗原下调、CAR-T回输后肿瘤免疫微环境上调了诸多的免疫抑制分子以及免疫抑制细胞。

胶质母细胞瘤（GBM） CAR-T技术 EGFRvIII靶点 Christie F Michael D Betty Lew

胰腺导管腺癌（PDAC）

早期检测胰腺癌：CA19-9联合THBS2

① 收集不同阶段的PDAC患者、良性胰腺疾病个体以及健康对照的血浆样本；② 1期发现研究、2期2a验证研究和2b验证研究显示血浆血小板反应蛋白-2（THBS2）的浓度可以区分所有不同阶段的PDAC；③ 受试者工作特征（ROC）在1期研究中为0.76，2a期中为0.84，2b期中为0.87；④ 血浆中THBS2浓度能够像III/IV期PDAC肿瘤一样区分可切除的I期癌症；⑤ THBS2血浆浓度与PDAC标志物CA19-9组合，ROC在2a期研究中为0.96，2b期中为0.97，特异性为98%，灵敏度为87%。

胰腺导管腺癌（PDAC）血液标志物血小板反应蛋白-2 Javier T Gonzalez Javier T Gonzalez

特应性皮炎

STM：特应性皮炎患儿皮肤菌群中的两种葡萄球菌

这是对特应性皮炎患儿皮肤菌群中的金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌的菌株水平的研究，有基础性的物种分析，也有将金黄色葡萄球菌定殖于小鼠皮肤造成的类皮炎症状，很值得关注的研究，特别推荐。

特应性皮炎金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌

KRAS突变

靶向KRAS的核酸药物治疗KRAS依赖的肿瘤

① KRAS活化突变构成约20%人类肿瘤病理发生的基础，AZD4785为高亲和性、含限制性乙基的治疗性KRAS mRNA反义寡核苷酸抑制剂；② AZD4785强效、选择性减少细胞内KRAS mRNA和蛋白质，导致抑制下游效应信号、选择性抑制KRAS突变细胞的增殖，AZD4785介导的KRAS抑制与丝裂酶原激活蛋白激酶（MAPK）通路的反馈活化无关；③ KRAS突变非小细胞肺癌细胞株移植瘤或患者来源移植瘤小鼠，全身性给予AZD4785，导致肿瘤内KRAS表达下降，产生抗肿瘤作用。

KRAS突变非小细胞肺腺癌（NSCLC）丝裂酶原激活蛋白激酶(MAPK) 反义寡核苷酸 AZD4785分子

RET重排

RET代谢抑制剂，治疗RET重排的实体瘤

① 很多肿瘤中检出癌基因融合，其中，RET重排代表明显的、具有作用药物靶点的潜力，肺腺癌中存在RET重排，目前抗RET药物不足以诱导这些肿瘤持久的疗效；② 强效抑制剂，AD80或ponatinib，稳定结合于RET的DFG-out构象，可克服这些局限性，选择性杀伤RET重排肿瘤③ 在RET重排细胞内，采用化学基因组学，联合磷酸蛋白质组分析，鉴定出CCDC6-RET（I788N）突变和药物诱导的丝裂酶原活化蛋白激酶通路再活化作为肿瘤逃避RET抑制剂的可能机制。

RET重排非小细胞肺腺癌（NSCLC） DFG-out构象 CCDC6-RET(I788N)突变 ponatinib分子

免疫检查点抑制剂

BRCA突变的乳腺癌：对免疫治疗更敏感？

① 与BRCA1野生型三阴性乳腺癌（TNBCs）相比，BRCA1突变TNBCs 体细胞突变负荷增加，更多的肿瘤浸润淋巴细胞，免疫调控基因包括PDCD1 （PD-1）和CTLA4表达增加；② 在Brca1缺陷小鼠中，顺铂联合双抗PD-1和抗CTLA4治疗有效地增强抗肿瘤免疫，导致明显的全身性和肿瘤内免疫应答；③ 该应答包括树突状细胞活化增强，减少抑制性FOXP3（+）调节T细胞，伴随肿瘤浸润细胞毒性CD8（+）和 CD4（+） T 细胞活性增强，特征为诱导多功能性产生细胞因子的T细胞。

免疫检查点抑制剂三阴性乳腺癌(TNBCs) BRCA1突变

治疗性纳米粒子(TNPs)

放疗与纳米治疗相结合：居然还和巨噬细胞有关系

① 治疗性纳米粒子（TNPs）有效传送至肿瘤是提高疗效的关键，肿瘤微环境自身可促进TNP的聚集从而发挥治疗作用；② 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可作为纳米粒子药物的仓库，肿瘤局部放疗可有效地增加TAM与肿瘤细胞之比以及TNP的传送；③ 高分辨体内成像技术揭示，放疗后TAM主要聚集于微血管周围，诱导动态充满渗出物，促进周围肿瘤细胞对药物的摄取；④ 联合放疗和环磷酰胺促进血管破裂和肿瘤TNP浓度，放疗以TAM依赖性方式，提高TNP传送，改变肿瘤。

治疗性纳米粒子(TNPs) 肿瘤相关巨噬细胞(TAM) 肿瘤微环境（TME）放疗

RAS突变

RAS突变的肿瘤怎么办：PARP抑制剂联合MEK抑制剂

① 联合聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶（PARP）抑制剂和有丝分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）激酶（MEK）抑制剂，包括不同类型肿瘤的多个RAS突变肿瘤模型中，在体内外产生非预期的、协同的细胞毒作用；② 联合PARP和MEK抑制剂的作用，不依赖于BRCA1/2 和 p53突变状态；③ 突变RAS抑制FOXO3a的能力，MEK抑制剂对此作用的逆转作用，可部分解释RAS突变肿瘤中PARP和MEK抑制剂的协同作用；④ 促进对RAS突变患者进行临床研究，以改善有效治疗选择少的现状。

RAS突变聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶（PARP）有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAPK) MAPK激酶（MEK） p53突变

维生素

Gordon团队：缺乏维生素和矿物质，怎样影响肠道菌群？

我们似乎有一阵子没有看到Jeffrey I Gordon和团队的研究啦，但是今天他们又带来了绝对惊喜——研究维生素、矿物质缺乏对来自人类肠道并移植到无菌小鼠的菌群的影响，工作做得很系统，很强大，特别插播，强烈推荐！这项研究中有我们的群友吴萌老师的重要贡献，特别祝贺！

维生素矿物质微量营养素普通拟杆菌 AcrAB-TolC主动外排系统

抗程序性细胞死亡蛋白1(aPD-1)

PD-1抗体为何无效：药被巨噬细胞“吃了”！

① 抗程序性细胞死亡蛋白1（aPD-1）的单克隆抗体（mAbs），治疗某些肿瘤疗效，但起效机制不清；② 采用体内成像，以实时在细胞器水平揭示aPD-1 mAbs在小鼠体内的结局和活性；③ 给药后aPD-1 mAbs快速结合于PD-1+肿瘤浸润CD8+ T细胞，数分钟后被PD-1-肿瘤相关巨噬细胞捕获；④ 巨噬细胞捕获aPD-1 mAbs依赖于药物的Fc结构域多聚糖和宿主髓系细胞表达的Fcγ受体（FcγRs），给药前阻断FcγRs可延长aPD-1 mAbs与肿瘤浸润CD8+ T细胞的结合并提高疗效。

抗程序性细胞死亡蛋白1(aPD-1) 免疫检查点体内成像 Fcγ受体肿瘤浸润淋巴细胞

多发性骨髓瘤(MM)

MYC驱动的多发性骨髓瘤，怎么攻克：rocaglate支架抑制剂

① 对化学结构不同的小分子文库进行抗多发性骨髓瘤（MM）活性的筛选，最有潜力的是翻译启动的rocaglate支架抑制剂；② MM细胞表达分析揭示CMLD010509逆转癌基因MYC驱动的转录程序；③ 全蛋白质组范围内的逆转与短暂的蛋白质（尤其是MYC、MDM2、CCND1、MAF和MCL-1）的选择性消耗相关，是MM生长和生存的关键；④ CMLD010509治疗小鼠MM模型的疗效确认了治疗作用，支持以rocaglate靶向MM的癌基因MYC驱动的翻译程序可以抗癌。

多发性骨髓瘤(MM) 癌基因MYC 翻译程序

智能手机

【营养前沿】智能手机，也可以用来治疗糖尿病吗？

① 作者利用多学科交叉联合设计，结合电子工程、软件工程与合成生物学，开发了一种通过智能手机半自动化治疗小鼠糖尿病的设备。② 定制的智能控制器接收无线信号，智能手机通过控制移植在糖尿病小鼠皮下的远红光光学工程细胞调节胰岛素产生。③ 智能控制器通过点亮移植在小鼠体内含有上述定制化的光学细胞和LED的水凝胶复合体，从而激活定制化细胞产生胰岛素或GLP-1，达到降血糖并维持血糖稳定的作用，最终实现自动诊断、精准治疗的目的。

智能手机光遗传学工程细胞智能控制器糖尿病胰岛素

智能手机

Science子刊：利用智能手机通过光信号调节小鼠血糖稳态

① 作者利用多学科交叉联合设计，结合电子工程、软件工程与合成生物工程学，开发了一种通过智能手机半自动化治疗小鼠糖尿病的设备；② 定制的智能控制器接收无线信号，将合成生物学改造后的细胞移植在小鼠皮下，智能手机通过远红光控制胰岛素表达；③ 智能控制器通过点亮移植在小鼠体内含有定制化细胞的水凝胶LED复合体，从而激活定制化细胞产生胰岛素或GLP-1，达到降血糖并维持血糖稳定的作用，最终实现自动诊断、精准治疗的目的。

智能手机光遗传学工程细胞智能控制器糖尿病半自动化

Science子刊：恶化结肠炎的肠道真菌被揪出！

真菌与很多炎症性疾病密切相关，这不，IBD里恶化结肠炎的肠道真菌被揪出！

Science子刊：维持肠道稳态和巨噬细胞功能的表观遗传识别因子

分子生物学研究一篇，值得关注特定信号分子与菌群和肠道健康关联的人看一看。

肠易激综合征

Science子刊：IBS病人的菌群改变小鼠肠道功能和行为

我们已经不是第一次看到把一些特殊病人的菌群移植到老鼠身上产生的类似病症效果了，这次，IBS病人的菌群改变小鼠的行为和一些代谢指针，发表在了Science子刊，值得大家读一读。

肠易激综合征粪菌移植焦虑肠脑轴

皮肤菌群

Science子刊：皮肤菌群里的有益菌和抗菌肽对抗皮肤炎

很多药物，特别是抗生素，可能就存在于我们的皮肤、肠道、鼻子…里，这个新研究在皮肤菌群里找到里关键细菌和抗菌肽，很值得关注。

皮肤菌群抗菌剂金黄色葡萄球菌过敏性皮肤炎 Jun Ye

模拟禁食

Science子刊：模拟禁食，坚实有效地改善代谢！

这是 Valter D Longo 和团队今年2月份发表在Science Translational Medicine[IF：16.796]的文章，证明模拟禁食确实有有效改善代谢的效用，强烈推荐！

模拟禁食减肥肥胖代谢衰老

克罗恩病

STM：克罗恩病伴生脊柱关节炎？某些大肠杆菌在作怪

一些克罗恩病患者会同时伴有痛苦的脊柱关节炎，研究者发现这些病人的免疫系统似乎更容易识别一种特定类型的大肠杆菌，这样的大肠杆菌是什么？它们怎样发挥作用？看看这篇文章。

IBD 克罗恩病脊柱关节炎 Th17 Jay Liu

肠肺轴

STM：肠道细菌促进肺部免疫系统发育

肺与肠道相表里？中医说这个并不是基于科学研究，不过类似这篇文献的研究在科学上证明了肠道与肺的紧密关系，很值得一读。

肠肺轴第3类天然淋巴细胞抗生素肺炎 Jennifer Hampton Hill

儿童营养不良

Gordon团队：特定有毒菌株，让营养不良儿童体重减轻

儿童营养不良无菌小鼠模型肠道病原体 Brennan Spiegel Brian E Lacy