Cancer discovery

① 40例根治性治疗的I至III期肺癌和54例健康成人的255份血样，采用深度测序肿瘤个体化分析（CAPP-Seq）检测循环肿瘤DNA（ctDNA），94%可评估患者复发，治疗后的第一次血液样本检出ctDNA，提示可重复性地鉴定分子残存病灶（MRD）；② 中位随访5.2个月，72%患者在影像学进展前检出治疗后ctDNA，53%患者的ctDNA携带与TKI或免疫检查点阻断治疗相关的有效突变；③ CAPP-Seq可准确检出肺癌患者的ctDNA MRD，当肿瘤负荷很低时进行个体化辅助治疗。

肺癌分子残存病灶循环肿瘤DNA

KRAS癌基因

KRAS突变肿瘤的软肋：galectin-3

① 碳水化合物结合蛋白Galectin-3直接结合细胞表面受体整合素αvβ3，在非贴壁依赖性细胞中通过影响KRAS的多种功能而引起KRAS驱动；② 使用临床活性药物破坏αvβ3/Galectin-3 结合会防止他们与突变KRAS联系；③ 从而抑制巨胞饮作用，增加氧活性，以消除小鼠中αvβ3表达的KRAS突变型肺癌和胰腺癌患者来源的异种移植物肿瘤和自发性肿瘤；④ Galectin-3作为KRAS驱动肺癌和胰腺癌的药物靶标，整合素αvβ3可作为识别易感肿瘤的生物标志物。

KRAS癌基因细胞表面受体整合素αvβ3 碳水化合物结合蛋白Galectin-3 Dana J Philpott Matthew T Sorbara

黑色素瘤

BRAF抑制剂耐药：MAPK抑制剂及免疫调控

① MAPKi治疗后残存的患者来源肿瘤的转录组与MAPKi诱导的人类黑色素瘤细胞株或免疫缺陷小鼠的哺乳类黑色素瘤的一过性转录组状态；② 残存肿瘤表现出高度周期性转录组改变，以及MAPKi选择性细胞株（提示肿瘤细胞固有的重组）或大部分小鼠肿瘤中的过程；③ 肿瘤细胞固有的重组削弱MAPK依赖性，增强间充质、血管新生及IFN-炎症特征和生长/生存对多RTKs和PD-L2的依赖性；④ CD11c+免疫细胞中PD-L2的上调驱动T细胞炎症的缺失并促进BRAFi耐药。

黑色素瘤 MAPKi耐药 BRAFi耐药转录组血管新生

PARP抑制剂

PARP抑制剂逆转突变：必读综述

① 逆转突变是指恢复野生型序列，表型逆转导致恢复开放读框，正常或至少“足够正常”的功能；② 通过多种机制发生逆转突变，突变机制包括大的框内缺失清除原发性移框突变的区域，与原始突变相邻的缺失或插入恢复读框，或拼接位点突变导致低变质蛋白质而无外显子；③ 三项研究中，RAD51C、RAD51D、PALB2、BRCA1和BRCA2突变肿瘤内鉴定出PARP抑制剂耐药相关的逆转突变；④ 一个患者可发生多种不同的逆转突变，可通过循环血游离DNA进行检测。

PARP抑制剂获得性耐药原发性耐药同源重组逆转突变

胆道肿瘤

胆道系统肿瘤：精准医学之路

① 胆道肿瘤（BTC），包括胆管癌和胆囊癌，预后差，发病低，肝内胆管癌发病率上升，卡培他滨辅助治疗有效，顺铂/吉西他滨联合化疗是参考一线治疗方案，无标准二线治疗；② 二代测序分析的数据鉴定出有效的突变（FGFR融合重排和IDH1及IDH2突变），IDH抑制剂治疗IDH突变BTC，靶向FGFR2基因融合等多个靶向药物进入临床研究阶段，且结果可喜；③ 染色质修饰过程参与胆管癌的发病，可靶向染色质修饰基因如ARID1、BAP1和PBRM1。

胆道肿瘤肝内胆管癌 IDH突变 FGFR融合染色质修饰基因

急性粒细胞白血病

白血病靶点研究新利器：超级增强子分析

① 分析66例急性粒细胞白血病（AML）患者的增强子图谱，鉴定出6个新的亚型及其相关调控位点，在维甲酸受体α（RARA）基因位点存在强超级增强子（SE）的亚群；② RARA SE及伴随的高水平RARA mRNA使细胞株及体内模型对RARα选择性抑制剂SY-1425（他米巴罗汀）非常敏感；③ SY-1425仅对高水平RARA mRNA的AML患者来源异种移植瘤（PDX）模型有效，且与全反式维甲酸处理的APL疗效相似，其特征为诱导已知的维甲酸应答基因、促进分化、抑制增殖。

急性粒细胞白血病维甲酸受体α 强超级增强子生物标志物

精准治疗

直捣黄龙：靶向肿瘤进化！

① 分子诊断学领域的技术进步，包括利用血液样本进行肿瘤基因分型，可研究肿瘤患者的克隆进化，增加了精准治疗的新维度——时间；② 靶点不再仅仅是个体的癌基因，亦应考虑人类肿瘤进化的特征；监测肿瘤进化的技术包括多区域测序、系统发育树、液体活检；③ 治疗过程中肿瘤的进化包括既存的继发性耐药、获得性继续性耐药；④ 靶向肿瘤进化的方法包括调控基因组不稳定、靶向克隆突变、联合治疗、免疫治疗靶向重要突变、预防性联合治疗。

精准治疗肿瘤进化耐药肿瘤异质性

卵巢癌

PARP抑制剂治疗卵巢癌：耐药机制，揭晓

① 携带突变型BRCA1/2同源重组基因的OC对基于铂的化学疗法和聚合酶抑制剂敏感，BRCA1/2二次突变引起的HR功能恢复被认为是重要的抵制机制；② 对HR途径核心基因测序发现，在12个治疗前的6个活检中，鉴定到BRCA1，RAD51C或RAD51D的截短突变；③ 在6个配对的后期进展的5个活检中，一个或两个二次突变恢复了开放阅读框；RAD51C四种不同的二次突变和空间异质性；④ 体外实验证实，对Rucaparib的抗性与二次突变有关。

卵巢癌二次突变抗PARP抑制剂Rucaparib

受体酪氨酸激酶抑制剂

二代TRK抑制剂：克服一代药的耐药性

① Larotrectinib为选择性TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），治疗TRK融合阳性肿瘤有效而与组织学类型无关，但获得性耐药影响其疗效持续时间；② LOXO-195为新型选择性TRK TKI，克服复发性激酶结构域突变所介导的获得性耐药；③ 酶和细胞分析以及体内肿瘤模型中确认了抗获得性突变的作用，首次人体研究中，前2例Larotrectinib治疗后TRK融合阳性肿瘤患者接受LOXO-195治疗，根据药代分析进行快速剂量滴定；④ 该方法获得快速肿瘤缓解，疾病控制时间延长。

受体酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) TRK融合阳性 Larotrectinib分子 LOXO-195分子

霍奇金淋巴瘤

CAR-T治疗霍奇金淋巴瘤：动物模型

① 霍奇金淋巴瘤（HL）患者可受益于嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗；HL缺乏CD19并包含一个高度免疫抑制肿瘤微环境（TME）；② 研究证明CD123针对HL细胞和TME，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）；在体外，HL细胞将巨噬细胞转化为免疫抑制TAM抑制T细胞增殖；③ 相反，抗-CD123 CART识别和杀死TAM从而克服免疫抑制；在免疫缺陷小鼠模型中发现CART123根除HL，并建立长期免疫记忆；④ 需针对恶性细胞和微环境的新平台成功治疗带免疫抑制环境的恶性肿瘤。

霍奇金淋巴瘤嵌合抗原受体免疫抑制

钙粘蛋白-6 (CDH6)

抗体耦联新药HKT288治疗卵巢癌和肾癌

① 细胞-细胞粘附分子钙粘蛋白-6 （CDH6），在卵巢癌和肾癌中具有明显不同的表达；② HKT288为优化的靶向CDH6、含DM4的抗体耦联药（ADC）；③ 采用人群为基础的患者来源的移植物（PDX）临床研究（PCT）以阐明30个模型的非选择性组别之间疗效的异质性——ADC研发中新的临床前研究方法；④ HKT288在体内诱导卵巢癌和肾癌病灶持续缩小，包括PCT中的40%，证实临床前安全性，支持进行临床研发。

钙粘蛋白-6 (CDH6) 抗体耦联药(ADC) 卵巢癌肾癌

乳腺癌

ER阳性乳腺癌的新辅助治疗：重磅综述

① 新辅助治疗的临床研究为乳腺癌的药物研发提供了优良的方法，尤其是三阴性和HER2过表达亚型，病理完全缓解是长期获益的替代指标；② 综述新辅助内分泌治疗ER（+）/HER2阴性乳腺癌的临床获益、药物研发中的应用及限制、辅助治疗和晚期患者临床研究的优势、生物标志物研发；③ 新辅助内分泌治疗是新药研发的良好平台、促发新药联合、生物标志物验证、药物耐药机制的发现；④ 综述重点是如何将预测性生物标志物最优化地整合进新型临床研究设计中。

乳腺癌新辅助治疗内分泌治疗生物标志物耐药机制

黑色素瘤

恶性黑色素瘤BRAF突变亚型分析：精准分析、逐个靶向

① 黑色素瘤基因组多样性限制传统和靶向治疗，疗效不能持久，ERK1/2信号传导通路的病理性激活，是肿瘤发生的关键机制；② 整合多基因组化疗和遗传学筛选，黑色素瘤基因组复发性建构变量，患者预后数据，鉴定出BRAF（V600）黑色素瘤的2个机制亚型，具有新的肿瘤细胞生物学和提供新的治疗机会；③ 采用定量5因素遗传学生物标志可预测亚型；④ 该生物标志物可鉴定出对MEK抑制剂有效的人群，以及对目前靶向治疗无效的TBK1/IKBKE抑制剂敏感的疾病。

黑色素瘤基因组 ERK1/2信号 TBK1/IKBKE抑制剂

肝癌

肠道菌群，肿瘤免疫，肥胖，肝癌：PGE2把它们联系在一起！

肥胖诱导的革兰氏阳性菌成分脂磷壁酸（LTA）移位到肝，形成促癌微环境，促进肝细胞癌（HCC）：① LTA与肥胖诱发的肠道菌群产物脱氧胆酸（DCA）协作，增强肝脏星形细胞（HSC）的老化相关分泌表型（SASP），以通过Toll样受体2（TLR2）提高SASP因子和环氧合酶-2（COX-2）表达；② COX-2诱导的前列腺素E2（PGE2）通过EP4受体抑制抗肿瘤免疫，促进HCC发展；③ 在非肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎的HCC患者中也发现HSC中COX-2过表达及PGE2过多生成。

肝癌肿瘤免疫

肝癌

CD：肠道菌群促进肝癌的深入机制

很重要的一项菌群与肿瘤的分子机制的研究，强烈推荐。

肝癌肿瘤免疫 Li-Guan Li Tong Zhang Yu Xia

急性髓性白血病(AML)

IDH2抑制剂治疗白血病：小鼠模型

① 异柠檬酸脱氢酶（IDH） 1和 2的体细胞功能获得性突变，导致癌基因代谢产物（R）-2-羟戊二酸（2HG）的聚集；② 2HG竞争性抑制α-酮戊二酸盐依赖性双加氧酶，包括组蛋白去甲基化酶、TET家族的甲基胞嘧啶双加氧酶，导致静观遗传学失调，阻断细胞分化；③ AG-221为口服的、选择性、强效突变IDH2酶抑制剂，AG-221抑制2HG的产生，在体外诱导原代IDH2突变阳性急性髓性白血病（AML）细胞的分化，抑制移植瘤小鼠模型的生长，改善生存期。

急性髓性白血病(AML) IDH2突变异柠檬酸脱氢酶(IDH) (R)-2-羟戊二酸(2HG) Acute Myeloid Leukemia