蛋白酶体降解

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蛋白酶体降解

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子宫内膜癌

SPOP突变：BET抑制剂耐药的元凶之一

① 子宫内膜癌中，BRD2、BRD3和BRD4蛋白（溴结构域和末端外结构域，BETs）作为泛素连接酶配适器SPOP-CUL3底物，优先被子宫内膜癌相关的SPOP突变降解；② 导致BET蛋白水平下降，使肿瘤细胞对BET抑制剂治疗敏感；③ 相反，前列腺癌特异性SPOP突变干扰BETs降解，促进其耐药；④ 这些结果揭示癌基因组学的悖论，相同结构域的突变产生相反的药物敏感性；⑤ BET抑制剂可用于治疗SPOP突变的子宫内膜癌而非前列腺癌。

子宫内膜癌前列腺癌底物结合配适器斑点型POZ蛋白（SPOP）溴结构域和末端外结构域（BET）泛素化

SPOP突变的前列腺癌对BET抑制剂天然耐药：为什么！

① 野生型SPOP通过识别degron模体符，结合并诱导BET蛋白（BRD2、BRD3 和BRD4）的泛素化和蛋白酶体降解；② PC相关的SPOP突变干扰与BET蛋白的结合，导致蛋白酶体降解受抑并聚积，对BET抑制剂耐药；③ 转录组和BRD4顺反组分析揭示，BRD4稳定的结果是，GTPase RAC1和胆固醇生物合成相关基因的表达增强以及AKT-mTORC1信号传导的活化；④ 联合AKT抑制剂可克服SPOP突变PC的BET抑制剂的耐药，SPOP突变可作为指导BET抑制剂导向的治疗的生物标志物。

前列腺癌底物结合配适器斑点型POZ蛋白（SPOP）溴结构域和末端外结构域（BET）泛素化蛋白酶体降解