抗肿瘤免疫

肠道菌群和肿瘤内菌群如何影响癌症的发生发展和抗肿瘤免疫？在癌症的诊断、预后和治疗方面，菌群有哪些应用前景？未来的相关研究应如何开展？Science最新发表了Rob Knight主笔的重磅综述，提出了“免疫-肿瘤-菌群轴”的概念，详细探讨了菌群与癌症的研究进展和未来的研究方向，干货丰富、配图精致，强烈推荐专业人士研读。

菌群与癌症肠道菌群肿瘤菌群抗肿瘤免疫

肥胖

NEJM：肥胖如何影响抗肿瘤免疫应答

New England Journal of Medicine上发表的一篇观点文章，对Ringel等人近期在Cell上发表的文章“Obesity shapes metabolism in the tumor microenvironment to suppress anti-tumor immunity”进行了评论，讨论了肥胖如何影响肿瘤微环境中的免疫细胞的抗肿瘤免疫反应。

肥胖其他抗肿瘤免疫

抗肿瘤免疫

镇江市第四人民医院：ILC2分泌IL-9以抑制结直肠癌发展

2型天然淋巴细胞（ILC2）产生的IL-4、IL-5、IL-13作用于肿瘤微环境中的细胞以参与肿瘤进展，结直肠癌组织中存在较多ILC2，但ILC2在结直肠癌中发挥的作用尚未明确。镇江市第四人民医院的Huaxi Xu团队及苏兆亮团队在Cancer Letters上发表的一项最新研究，发现结直肠癌组织中的ILC2可通过分泌IL-9，激活CD8+ T细胞，从而抑制肿瘤的生长。

抗肿瘤免疫 ILC2 IL-9 CD8+ T细胞研究论文

抗肿瘤免疫

Cell：肥胖如何抑制抗肿瘤免疫？

肥胖是癌症风险因素之一，但系统性代谢变化如何改变肿瘤微环境并影响抗肿瘤免疫应答尚未明确。Cell上发表的一项最新研究，发现在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，肿瘤浸润CD8+ T细胞的数量减少且功能受到抑制，从而促进肿瘤生长。机制上，高脂饮食诱导肿瘤细胞下调脯氨酰羟化酶（PHD3，可通过抑制长链脂肪酸进入线粒体来调节脂肪酸氧化）的表达，从而增强肿瘤细胞的脂肪摄取，但CD8+ T细胞的PHD3表达及脂肪摄取未受影响。进一步研究发现，恢复肿瘤细胞的PHD3表达可通过增强CD8+ T细胞的功能，以抑制小鼠的肿瘤生长。该研究结果提示，PHD3或可作为调控肿瘤细胞代谢的靶点，增强机体的抗肿瘤免疫应答。

抗肿瘤免疫研究论文基础研究啮齿动物（小鼠） CD8+ T细胞

抗肿瘤免疫

Science：肠道内的噬菌体可诱导抗肿瘤免疫

肠道菌群参与“训练”T细胞免疫应答，可影响抗癌免疫和免疫治疗的效果，有研究认为这可能与特定细菌引起的交叉免疫反应有关。也就是说，由于某细菌抗原恰好与肿瘤抗原非常相似，从而诱导了既能识别该细菌又能识别肿瘤的免疫应答。这种“分子模拟（molecular mimicry）”假说被证实是某些自身免疫疾病的诱因。Science最新发表的一项研究表明，特定肠球菌噬菌体可通过这种分子模拟机制，促进抗肿瘤免疫，增强化疗和免疫治疗的疗效。这些发现为癌症治疗研究开辟了新思路。

抗肿瘤免疫噬菌体交叉反应分子模拟肠球菌

癌症免疫治疗

Science：锁定增强癌症免疫治疗效果的菌群代谢物

对部分癌症而言，免疫检查点阻断（ICB）治疗是一种有效的治疗方法。一些肠道细菌已被证实与ICB疗效增强有关，但其机制尚不清楚。Science最新发表的一项研究中，研究者从小鼠中分离出了3种细菌，可在多种癌症模型小鼠中，增强ICB的治疗效果。其中，假长双歧杆菌的代谢产物肌苷，在共刺激信号的存在下，可促进抗肿瘤T细胞的活化。总之，该研究鉴定出一个能强化ICB的微生物代谢物-免疫途径，对于研发基于微生物的辅助疗法具有重要参考意义。不过在这项研究中，细菌+ICB干预并不是对所有肿瘤模型都有效，需注意其局限性。

癌症免疫治疗菌群代谢物免疫检查点阻断抗肿瘤免疫 Th1细胞

抗肿瘤免疫

共生菌通过T细胞交叉反应影响抗肿瘤免疫

已有研究表明肠道微生物群可调节抗肿瘤免疫反应。最新发表在JCI insight的研究发现，T细胞靶向共生短小双歧杆菌（B. breve）的抗原表位可与模式新抗原发生交叉反应，且B. breve定殖可塑造SVY-反应性T细胞受体库，影响T细胞反应，继而影响表达模式新抗原的肿瘤生长。该研究阐明了共生细菌可通过交叉反应刺激抗肿瘤免疫反应，并揭示了细菌抗原如何影响T细胞环境的机制。

抗肿瘤免疫 Antigen Cancer Immunotherapy IMMUNOLOGY oncology

菌群

微生物及其产物胆汁酸如何影响抗肿瘤免疫（综述）

Immunological Reviews的这篇综述讨论了肠道内外菌群、胆汁酸池和肥胖对抗肿瘤免疫的影响。以梭菌属为主的肠道菌群可将初级胆汁酸水解为次级胆汁酸，而不同胆汁酸可通过其位于全身各处的受体（如G蛋白耦合胆汁酸受体和法尼醇X受体）影响免疫系统，进而影响癌症进展。因此胆汁酸受体是备受关注的治疗癌症的新型靶点。本文提及的一项研究结果很有趣：虽然已知肥胖增加癌变几率，尤其降低诸如三阴性乳腺癌的生存率，但有数据发现患有黑色素瘤和非小细胞肺癌等肥胖患者在进行癌症免疫治疗时生存几率更高，因此建议考虑根据BMI或腰臀比细分患者接受免疫治疗。最后作者认为目前关于使用益生菌治疗人类乳腺癌无效的现状可能是由于其无法重塑组织功能，而美国国立卫生研究院已开始关注涉及菌群的癌症治疗手段的研究。

菌群胆汁酸肥胖抗肿瘤免疫 Bariatric surgery

高盐饮食

国内团队：高盐饮食或有助于抗癌？

高盐膳食（HSD）一直以来被认为不利于人体健康，且可能造成先天性及适应性免疫应答的失调但是高盐膳食可以促进免疫功能。近期南京大学董磊团队、张峻峰团队和澳门大学王春明团队发表在Nature Communication的工作显示，HSD可以通过高渗信号通路p38/MAPK-NAFT5，调节骨髓来源抑制性细胞（MDSC）的分化和功能，从而抑制小鼠肿瘤的生长，为肿瘤的临床治疗提供了积极的线索。

高盐饮食 Cancer Immunotherapy immunosuppression Tumour immunology 髓系来源抑制性细胞(MDSCs)

转移性结直肠癌

国内团队：丁酸盐抑制小鼠中的大肠癌肝转移

来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院的Guanyu Wang团队、浙江大学医学院附属第一医院的Hongyan Diao团队及恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室的Qinghua Dong团队在Cell Biology and Toxicology上发表的一项最新研究，在结直肠癌肝转移小鼠模型中，发现使用肠道菌群代谢产物——丁酸钠处理，可显著抑制肿瘤细胞的肝转移，并改善小鼠的肠道菌群失调，增强小鼠肝脏中的抗肿瘤免疫应答。

转移性结直肠癌 Sodium butyrate colorectal cancer Liver metastasis Gut microbiota

益生元

Cell子刊：益生元诱导小鼠抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤生长

益生元 Melanoma anti-tumor immunity Gut microbiota Prebiotics

结直肠癌

纳米颗粒参与Vδ2 T细胞介导的肿瘤免疫治疗

氨基膦酸，如唑来膦酸(ZA)，已显示出治疗各种恶性肿瘤的潜力，包括结直肠癌（CRC）。然而，其高骨亲和力以及有限的生物利用度限制了其临床应用。最新发表在Cancers的研究将ZA包裹在球形聚合物纳米颗粒的水核中，形成ZA-SPNs纳米颗粒。用该纳米颗粒可高效诱导Vδ2 T细胞增殖、活化、肿瘤浸润，以及细胞毒性。该研究结果代表了纳米ZA用于CRC患者免疫治疗的第一步。

结直肠癌 Vδ2 T cells zoledronic acid polymeric nanoconstruct anti-tumor immunity

菌群-免疫互作

肠道菌群调控放疗诱导的抗肿瘤免疫应答

Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，发现在肿瘤小鼠模型中，万古霉素可增强放疗的抗肿瘤作用。机制上，万古霉素通过清除丁酸盐产生细菌，增强树突细胞对肿瘤相关抗原的交叉呈递及CD8+ T细胞对肿瘤相关抗原的识别，从而增强IFN-γ依赖性放疗诱导的抗肿瘤免疫应答。

菌群-免疫互作 antigen presentation Dendritic cells IMMUNOLOGY oncology

胰腺癌

Cell：肿瘤菌群和肠道菌群可影响胰腺癌预后

胰腺癌（PDAC）有“癌中之王”的恶名，生存期较短，但也有少数患者能生存5年以上。Cell发表了来自美国德克萨斯大学安德森癌症中心的最新研究，揭示了PDAC长期幸存者的肿瘤菌群特征，及其与抗肿瘤免疫应答的关联，表明肿瘤菌群组成有望作为PDAC预后的预测标志物。该研究还通过粪菌移植试验，为靶向肠道菌群改善PDAC的疗法提供了初步的证据支持。

胰腺癌 pancreatic cancer PDAC microbiota tumor microbiome

抗肿瘤免疫

Nature子刊：Rnf5敲除小鼠的肠道菌群促进其抗肿瘤免疫

《Nature Communications》近期发表一项研究，发现敲除泛素连接酶RNF5的小鼠具有较强的抗肿瘤免疫，在一定程度上是由其特殊的肠道菌群所介导，并表明其菌群与免疫的变化可能是由未折叠蛋白反应的改变诱导的。这些发现对于靶向菌群以强化癌症免疫疗法，以及研究菌群-免疫互作，都有参考价值。

抗肿瘤免疫肠道菌群癌症免疫疗法黑色素瘤 Ramnik J Xavier

肠道菌群-免疫系统互作

Nature：诱导CD8 T细胞的11株肠道菌，或能强化癌症治疗

肠道菌群-免疫系统互作 Microbiome Mucosal immunology 肠道菌群 CD8+ T细胞

抗肿瘤免疫

新型免疫检查点：TIGIT和CD96（必读综述）

① 虽然针对免疫检查点PD-1和CTLA-4的治疗，在很多癌症中获得成功，并不是所有患者都受益于这种疗法；② 这促使我们考虑其他免疫检查点受体作为靶点，TIGIT和CD96是有力的“候选者”；③ TIGIT和CD96共同刺激受体CD226形成一个类似于CD28/CTLA-4的通路，最新的研究支持开发针对TIGIT和CD96为靶点的肿瘤免疫疗法；④ 本文回顾并强调了这些受体独特的方面，并讨论TIGIT和CD96调节抗肿瘤免疫力的机制。

抗肿瘤免疫肿瘤免疫疗法检查点抑制剂共抑制受体 TIGIT

肿瘤微环境

新型溶瘤病毒：LCMV

① 沙粒病毒淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）和临床上使用的Junin病毒疫苗（Candid#1）在多种肿瘤细胞中优先复制；② 病毒复制导致局部免疫活性延长，局部和远处转移肿瘤快速消退，疾病长期控制；③ LCMV诱导抗肿瘤免疫，依赖于产生干扰素Ly6C（+）的单核细胞的募集，进一步增加肿瘤特异性CD8（+） T细胞；④ 与其他溶瘤病毒和PD-1阻断剂不同，LCMV抗肿瘤疗效可观,给予治疗量的沙粒病毒，在肿瘤细胞内复制，通过促进局部免疫应答，而诱导肿瘤消退。

肿瘤微环境抗肿瘤免疫沙粒病毒沙粒病毒淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)

结直肠癌

Cell：大肠癌中，“细胞社区”调节抗肿瘤免疫

有效的抗肿瘤免疫需要免疫肿瘤微环境（iTME）中各成分之间具有组织良好的、空间上细致入微的相互作用，了解这种肿瘤组织中的协调行为将促进免疫治疗的有效性。最新发表在Cell的研究构建了35名结直肠癌（CRC）患者的肿瘤组织芯片，分析其iTME成分，定义了9种免疫“细胞社区”（CN），即iTME中典型的细胞类型局部富集的区域。该研究发现，肿瘤与免疫CN的连接、T细胞和巨噬细胞CN的破裂、CN内部连接的中断都与CRC患者更坏的预后相关。

结直肠癌免疫肿瘤微环境抗肿瘤免疫细胞社区克罗恩病样反应