获得性耐药

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获得性耐药

KRAS G12C扩增介导了结直肠癌对KRAS G12C及EGFR抑制的获得性耐药

Cancer Discovery上发表的一项最新研究结果，在结直肠癌细胞系、结直肠癌患者来源的PDX模型、结直肠癌患者的cfDNA中，鉴定了与KRAS G12C抑制剂及EGFR单抗获得性耐药相关的分子特征，发现KRAS G12C扩增是主要的驱动因素之一。

获得性耐药研究论文基础研究 KRAS G12C eGFR

PARP抑制剂逆转突变：必读综述

① 逆转突变是指恢复野生型序列，表型逆转导致恢复开放读框，正常或至少“足够正常”的功能；② 通过多种机制发生逆转突变，突变机制包括大的框内缺失清除原发性移框突变的区域，与原始突变相邻的缺失或插入恢复读框，或拼接位点突变导致低变质蛋白质而无外显子；③ 三项研究中，RAD51C、RAD51D、PALB2、BRCA1和BRCA2突变肿瘤内鉴定出PARP抑制剂耐药相关的逆转突变；④ 一个患者可发生多种不同的逆转突变，可通过循环血游离DNA进行检测。

PARP抑制剂获得性耐药原发性耐药同源重组逆转突变

BET抑制剂，提高PARP抑制剂的疗效

① PARP缺陷肿瘤，PARPi处理后获得HR优势的机制，如BRCA1/2功能储备的继发突变、PARP1表达缺失、53BP1、REV7或PTIP，产生耐药；② 联合PARPi，olaparib与20种典型的表观遗传学药物进行协同筛选，鉴定出BETis（JQ1、I-BET762和OTX015）可协同作用于HR优势肿瘤；③ 功能分析提示BET活性受抑，干扰HR的两个必需基因BRCA1和 RAD51的转录，减少HR，促进PARPi诱导的肿瘤细胞DNA损伤；④ HR优势乳腺癌和卵巢癌的动物模型中，BETi的处理增敏PARP抑制。

PARP抑制剂 BET抑制剂同源重组获得性耐药胚系突变

表皮生长因子受体( EGFR )

RB1和P53缺失的肺腺癌亚克隆：容易转化为小细胞肺癌

① 分析21例转化为EGFR TKI耐药SCLC的晚期EGFR突变LADC，对4例患者不同时间点的9份肿瘤样本进行基因组测序；② EGFR TKI耐药LADC和SCLC，具有共同的克隆起源；③ SCLC转化组的RB1和 TP53的失活率明显升高，携带RB1和 TP53完全失活的EGFR突变LADC，小细胞转化风险增加43倍，载脂蛋白B mRNA编辑酶，向小细胞转化的分支中催化多肽样（APOBEC）诱导的高突变多见；④ EGFR TKI耐药SCLC是早期从携带RB1和 TP53完全失活的LADC克隆分支扩展而来。

表皮生长因子受体( EGFR ) 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 小细胞肺癌转化肺腺癌获得性耐药

Bruton's酪氨酸激酶抑制剂

Nature Communication：依鲁替尼治疗套细胞淋巴瘤耐药机制和解决之道

① 套细胞淋巴瘤（MCL）细胞通过进化程序、由MCL细胞和肿瘤微环境（TME）之间发生动态反馈驱动而发生ibrutinib获得性耐药；② 导致激酶组获得性重组，避开ibrutinib的作用和PI3K-AKT-mTOR与整合素-β1信号相互激活；③ 联合破坏B细胞受体信号和PI3K-AKT-mTOR 轴导致MCL从TME中释放，逆转耐药，增强对MCL患者及患者来源肿瘤细胞异种移植瘤模型的抗MCL疗效；④ TME介导原发和获得性耐药机制，针对MCL和其他B细胞恶性肿瘤的新的联合治疗方法。

Bruton's酪氨酸激酶抑制剂套细胞淋巴瘤（MCL）暴发性进展肿瘤微环境(TME) 动态反馈

表皮生长因子受体(EGFR)

肺癌对MET抑制剂耐药机制破解：获得性MET基因新突变

① 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）获得性耐药，20%为MET扩增；② 12例晚期NSCLC，吉非替尼和I型MET-TKI联合治疗后耐药，对肿瘤活检标本和血浆进行基于捕获的靶向超深度测序；③ 2例患者鉴定出2个新的MET获得性突变，Y1248H 和D1246N，体内外确认其对I型MET-TKI耐药；④ 携带其中一种突变的癌细胞对II型MET-TKI耐药，持续序贯应用MET-TKIs可获得较持久疗效，EGFR扩增亦成为MET-TKIs耐药机制。

表皮生长因子受体(EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 获得性耐药非小细胞肺癌(NSCLC) MET扩增