IBD

对抗TNF药物的耐药性是IBD治疗中的一大挑战，但对耐药性产生的机制尚未明确。已有的IBD小鼠模型的蛋白组学数据难以转化应用于临床患者中。Science Signaling上发表的一项最新研究，开发了一种名为TransComp-R的方法，可结合小鼠的蛋白组学数据及患者的转录组数据进行分析，并揭示了结肠克罗恩病（cCD）患者与溃疡性结肠炎（UC）患者中的整合素信号通路活化介导了对英夫利昔单抗治疗的耐药性。

IBD IBD治疗药物英夫利昔单抗抗TNF药物精准治疗

肠道免疫

Cell子刊：溶血磷脂酸介导的巨噬细胞GPR35信号维持肠道稳态

GPR35基因中的特定SNP与IBD风险增加相关，但背后的机制尚未明确。Cell Reports上发表的一项最新研究，发现在小鼠及斑马鱼中，肠道炎症可显著上调结肠巨噬细胞中的菌群依赖性GPR35表达，而炎症状态下增加的溶血磷脂酸（LPA）可激活巨噬细胞的GPR35信号以诱导TNF的产生。在CX3CR1+巨噬细胞特异性缺失GPR35的小鼠中，皮质酮生成基因Cyp11b1的转录及巨噬细胞产生的TNF显著降低，以恶化DSS诱导的结肠炎，TNF处理可恢复。另外，在溃疡性结肠炎（UC）患者中，相比于静止期患者，活动性患者的肠道固有层的GPR35表达显著降低。该研究结果提示，LPA介导的结肠巨噬细胞的GPR35信号可缓解肠道炎症，以维持肠道稳态。

肠道免疫 CX3CR1+巨噬细胞溶血磷脂酸 GPR35 研究论文

IBD

精氨酸酶调节肠道菌群及代谢组以抑制肠道炎症缓解

精氨酸酶1（Arg1）将L-精氨酸转化为鸟氨酸与尿素，以发挥免疫调节功能。Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，发现Arg1的表达与IBD患者的疾病严重程度呈显著正相关，而在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中也可观察到Arg1的上调。Arg1缺失可通过改变肠道菌群组成、减少多胺累积、抑制炎症细胞浸润等方式，促进结肠炎的恢复。该研究结果提示，靶向L-精氨酸代谢或可作为IBD的潜在治疗策略。

IBD Cellular immune response Gastroenterology IMMUNOLOGY Polyamines

菌群代谢产物

菌群的色氨酸代谢产物通过芳香烃受体调节肠道屏障功能

菌群代谢产物芳香烃受体色氨酸代谢产物肠道屏障功能研究论文

肝X受体

LXR通过不同机制调控肠系膜淋巴结Th17和Treg细胞分化

肠道微环境是肠道CD4+ Th细胞分化的主要驱动因素。膳食复合物经核受体感应，在免疫调节中发挥重要的作用。近来一篇发表在Mucosal Immunology的文章对于小鼠肠系膜淋巴结（MLN）中Th17和RORγt+Treg细胞分化的研究发现，胆固醇代谢产物受体，肝X受体（LXR）通过不同的机制调节MLN中RORγt+ CD4 T细胞的分化，其中RORγt+Treg细胞调控依赖于树突状细胞的LXR信号活性；然而，Th17细胞的调控则不依赖于免疫细胞和肠上皮细胞中LXR信号，而可能部分依赖于肠道菌群的改变，提示LXR调控Th17细胞分化并不依赖于免疫细胞自身，而更多的在于更多的外来因素。

肝X受体 Th17 RORrt+ Treg MLN CD4+T细胞分化动物实验

炎症性肠病(IBD)

ATF6介导肠上皮细胞的内质网应激引起的炎症信号

Gastroenterology近期发表的文章发现，克罗恩病人的回肠上皮细胞中CSNK2B和HSPA5表达增加，上调激活的ATF6，进而增加内质网应激中TNF及其它炎性细胞因子的表达。抑制ATF6信号通路或能成为治疗炎症性肠病的一种策略。

炎症性肠病(IBD) IBD Inflammation signal transduction GENE EXPRESSION

细胞死亡

Nature Reviews：肠道上皮细胞死亡对肠道炎症的影响（综述）

在IBD及感染性结肠炎等肠道疾病中，肠道上皮细胞（IEC）的死亡速率增加可导致肠道上皮屏障的破坏。《Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology》上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道上皮细胞程序性死亡的各类方式，以及不同的细胞死亡方式对肠道屏障损伤及修复的影响，并讨论了细胞死亡在肠道慢性炎症及感染中的作用，最后提出了调控细胞死亡或是未来治疗IBD及结直肠癌的潜在策略。

细胞死亡程序性细胞死亡凋亡失巢凋亡细胞焦亡

肠道屏障

哪些宿主和菌群产物可调节肠道屏障功能？

来自《Gastroenterology》上发表的一项最新研究，将CaCo-2细胞及T84细胞与LPS、TNF、组胺、受体拮抗剂、分泌蛋白文库、菌群代谢产物及药物等共培养，通过成像技术筛选可改变上皮紧密连接（TJ）及粘着斑形态的分子，鉴定出了一系列可破坏TJ或增加TJ完整性的分泌蛋白、菌群代谢产物及FDA已批准的药物。选取可破坏TJ的腐胺及可稳定TJ的牛磺酸在小鼠中进行验证，发现腐胺可促进致病菌感染、恶化结肠炎并降低生存率，而牛磺酸可抑制腐胺诱导的表型。

肠道屏障 Cytokine IBD model microbiota

肠道巨噬细胞

Cell子刊：GM-CSF调控肠道巨噬细胞的防御及愈伤功能

巨噬细胞在肠道免疫中发挥关键作用，但巨噬细胞的过度活化与IBD相关。《Cell Reports》上最新发表的一项研究，揭示了在肠道感染及炎症期间，3型天然淋巴细胞（ILC3）产生的GM-CSF对肠道巨噬细胞的重要调控作用。在小鼠中，GM-CSF可增强巨噬细胞的抗菌功能，从而在肠道感染中起到保护性作用；但又可通过促进巨噬细胞的炎症应答，驱动肠道炎症的发生发展；同时可抑制巨噬细胞的组织修复功能，以抑制肠纤维化。在IBD患者的活检样本中，可观察到ILC及CSF2的表达与M1巨噬细胞的显著关联。

肠道巨噬细胞 GM-CSF 肠道免疫研究论文基础研究

肠道屏障

PTPN2调控巨噬细胞-肠道上皮细胞互作以增强肠道屏障功能

巨噬细胞如何调节肠道上皮细胞（IEC）的屏障特性尚未明确，非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶2（PTPN2）可保护IEC屏障并调节巨噬细胞功能。来自《Gastroenterology》上发表的一项最新研究，发现IEC或巨噬细胞中缺失PTPN2，均可增加IEC屏障的通透性。小鼠巨噬细胞中的PTPN2缺失，可促进巨噬细胞的M1极化及IL-6的表达，增加结肠通透性并降低结肠跨膜电阻，携带疾病相关PTPN2突变的IBD患者的巨噬细胞也有相似表型，而使用IL-6阻断抗体处理可逆转。该研究提示，PTPN2可通过调节IEC-巨噬细胞的互作，从而维持肠道屏障功能。

肠道屏障肠道屏障功能研究论文基础研究巨噬细胞

IBD

中山大学附属第六医院：菌群在IBD中的作用（综述）

肠道菌群失调与IBD的因果关联尚未被完全证实，但许多研究发现，至少部分菌群变化是IBD的起因或在IBD中起保护性作用。中山大学附属第六医院的兰平团队与牟翔宇团队在Protein & Cell上发表的一篇综述文章，详细介绍了在IBD中起到潜在保护性作用的细菌物种、细菌产物及相关通路，以及可能促进IBD发生发展的细菌物种、细菌产物及相关通路，同时总结了IBD相关的肠道真菌及病毒变化，最后讨论了通过调控菌群治疗IBD的潜在可能。

IBD INFLAMMATORY BOWEL DISEASE Pathogenesis Etiology Microbiome

IBD

IBD患者有着更高的痴呆风险

来自《Gut》上发表的一项纵向队列研究结果，对近2000名IBD患者及近2万名对照进行多年随访，发现IBD患者的痴呆风险（尤其是阿尔兹海默症风险）显著升高，且发病年龄降低了7岁。性别、IBD类型等因素对痴呆风险则无显著影响。

IBD IBD 痴呆纵向队列研究

肠道屏障

IL-1β通过上调特定miRNA破坏肠道屏障

IL-1β可增加小鼠的肠道通透性，背后的机制尚未完全明确。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，在细胞系及小鼠中均发现，IL-1β可通过上调特定miRNA——MIR200C-3p的表达，以降低闭合蛋白的mRNA及蛋白表达，从而增加肠道紧密连接的通透性。机制上，MIR200C-3p可结合闭合蛋白的3' UTR。另外，在结肠炎小鼠模型及溃疡性结肠炎患者的结肠组织中，均可发现IL-1β mRNA及MIR200C-3p的高表达。

肠道屏障 microRNA 200C RNA degradation epigenetic modification Translation

IBD

大型纵向洲际研究揭示IBD患者的菌群差异来源

来自Gut上发表的一项纵向队列研究结果，发现个体内部菌群的短暂变化表明疾病的活动性，地理位置时微生物群差异的主要决定因素，虽然大多数差异无法被解释。

IBD 纵向队列研究地理位置菌群组成差异

IBD

靶向抑制claudin-2或可治疗IBD

Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，在过继性T细胞转移诱导的IBD小鼠模型中发现，claudin-2介导了肠道屏障功能的缺失，过表达claudin-2可恶化小鼠结肠炎，而直接敲除claudin-2虽然可缓解结肠炎，但却因促进肠梗阻而增加了小鼠死亡率。酪蛋白激酶-2（CK2）可调节紧密连接蛋白间的互作，在IBD患者及IBD小鼠模型中的表达显著升高，靶向抑制CK2可降低claudin-2通道的活性而缓解小鼠结肠炎。该研究提示，靶向claudin-2或是治疗IBD的潜在策略。

IBD IBD治疗靶点 claudin-2 酪蛋白激酶-2（CK2）动物实验

NLRP3炎性小体

华东师大：内源性危险信号激活NLRP3炎性小体并恶化肠道炎症的机制

炎性小体在炎症和病原体清除中发挥重要作用，但内源性危险信号激活炎性小体的机制，以及炎性小体与炎症性疾病的关联尚未明确。来自华东师范大学的杜冰团队与刘明耀团队在Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，揭示了内源性危险信号激活炎性小体以促进IBD的机制：ADP作为结肠损伤期间释放的危险信号，可通过P2Y1受体激活NLRP3炎性小体，促进NLRP3炎性小体组分ASC的磷酸化，以增加IL-1β的产生，从而恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。该研究结果提示，ADP/P2Y1或可作为IBD的潜在治疗靶点。

NLRP3炎性小体 IBD NLRP3炎性小体 ERK5 IBD治疗靶点

菌群-免疫互作

多形拟杆菌的外膜囊泡通过调节树突细胞应答起到免疫调控作用

多形拟杆菌是肠道菌群中的重要成员，作为一种革兰氏阴性菌，其分泌的外膜囊泡（OMV）可跨越肠道上皮屏障以介导宿主-菌群互作，在维持肠道稳态中发挥作用。来自Microbiome上发表的一项最新研究，发现多形拟杆菌产生的OMV（Bt OMV）可诱导健康人结肠及血液中分离的树突细胞的调节性表型（例如IL-10的表达），但其诱导IBD患者的树突细胞的调节性表型的能力显著降低。该研究提示，在IBD患者中，共生菌群-免疫系统互作介导的稳态发生了显著变化。

菌群-免疫互作 Dendritic cells outer membrane vesicles Bacteroides thetaiotaomicron interleukin-10

M2巨噬细胞

Science子刊：IL-4处理后的巨噬细胞或可用于治疗IBD

小鼠的替代性活化（alternatively activated）巨噬细胞具有抗炎症作用。Science advances上发表的一项最新研究，分离健康人或非活动性IBD患者的血液单核细胞后，在人IL-4的诱导下，可分化成具有抗炎表型的巨噬细胞——hM(IL4)，后者可在体外促进肠道上皮的损伤修复，并可显著缓解小鼠模型中的结肠炎。该研究提示，移植自体hM(IL4)或可作为针对IBD的细胞治疗手段。

M2巨噬细胞 IL-4 动物实验巨噬细胞 M2巨噬细胞

IBD

SETDB1调控肠上皮稳态，或是治疗IBD的潜在靶点

SETDB1是一种组蛋白H3K9甲基转移酶，在肠道上皮稳态及IBD中发挥调控作用。来自Gut上发表的一项最新研究，SETDB1可通过沉默内源性逆转录病毒以抑制DNA损伤，从而维持肠道上皮稳态。肠道上皮细胞中特异性缺失SETDB1的小鼠表现出肠道上皮分化受损、肠道屏障障碍、肠道炎症增强及生存率降低。同时，在IBD患者中，一些与SETDB1功能缺失相关的错义突变显著富集。综上，该研究结果提示，SETDB1或是治疗IBD的潜在靶点。

IBD IBD IBD治疗靶点 SETDB1 肠道上皮屏障

结直肠癌

Cell子刊：Colibactin产生菌与大肠癌风险（综述）

Colibactin是一种基因毒性分子，主要由大肠杆菌（E. coli）产生，Colibactin引起的DNA损伤可能导致结直肠癌（CRC）的发生。最新发表在Trends in Microbiology的论坛文章回顾了Colibactin研究的最新进展，并建议关注肠道中携带较高水平产Colibactin-E. coli的炎症性肠病（IBD）患者。

结直肠癌 colibactin 大肠杆菌 IBD

胆汁酸

胆汁酸-TGR5激活肠道干细胞和肠上皮再生

胆汁酸（BA）-TGA5在肠道稳态中发挥重要的作用，TGA5的缺失与肝硬化、动脉粥样硬化、肥胖、炎症等代谢性疾病密切相关。BA-TGA5调控机制在肠道内分泌细胞和免疫调节细胞的功能已经有深入的研究，然而其是否参与肠道干细胞的更新和分化尚不清楚。近期一篇发表在Gastroenterology的研究论文以类器官和小鼠模型，揭示BA-TGA5可以通过激活SRC/YAP调控肠道干细胞的更新和命运决定，对于肠道损伤修复发挥重要的作用。

胆汁酸 TGA5 肠道干细胞再生干细胞分化肠道损伤修复

炎症性肠病

IBD患者有着更高的小肠癌风险

小样本量的研究数据表明，克罗恩病（CD）与小肠癌风险的增加相关。来自Gut上发表的一项队列研究结果，对超过16万名IBD患者及近160万名对照进行多年随访后发现，IBD患者——包括CD患者与溃疡性结肠炎（UC）患者的小肠癌风险均显著升高。

炎症性肠病 IBD 小肠癌队列研究

IBD

迷迭香酸纳米颗粒治疗IBD

迷迭香酸因具有抗炎、抗癌及抗菌活性而受到越来越多的关注，但较低的水溶性及生物利用度限制了迷迭香酸的临床应用。ACS Nano上发表的一项最新研究，合成了一种可搭载药物的含有PEG修饰的迷迭香酸的纳米颗粒——RANP。相比于RA，静脉注射的RANP在小鼠体内的药代动力学参数更优，并可更好地改善DSS诱导的小鼠结肠炎，搭载了地塞米松的RANP则具有更好的疗效。

IBD anti-inflammation therapy antioxidants INFLAMMATORY BOWEL DISEASE PEGylated rosmarinic acid

肠道炎症

Science子刊：IRF5促进炎症性巨噬细胞的产生以调控肠道炎症

单核吞噬细胞在维持肠道稳态中发挥关键作用，但也可能通过招募Ly6C高表达单核细胞至肠道以触发免疫病理。干扰素调节因子5（IRF5）是维持巨噬细胞炎症表型的一种关键转录因子。Science Immunology上发表的一项最新研究，发现IRF5可通过促进Ly6C高表达单核细胞向炎症性CD11c+ 巨噬细胞分化，以促进肠道炎症。

肠道炎症单核细胞 CD11c+ 巨噬细胞 IBD 结肠炎

克罗恩病

克罗恩病患者肠道中的tau蛋白增加

许多流行病学及遗传学数据表明了帕金森病与IBD之间的关联，近期研究发现，与帕金森病发病机制相关的α-突触核蛋白在克罗恩病患者的炎症肠道中上调。Tau蛋白是另一种与神经退行性疾病相关的神经元蛋白，其与IBD的关联尚未明确。FASEB Journal上发表的一项最新研究，发现克罗恩病（CD）患者炎症结肠部位的tau蛋白表达增加，而溃疡性结肠炎（UC）患者中则无此变化。机制上，CD患者的Nrf2/NDP52信号通路下调导致了tau蛋白表达的上调。

克罗恩病 tau蛋白克罗恩病 IBD

IBD

肌酸转运蛋白维持肠道屏障完整性

IBD患者通常表现出肠道屏障功能的缺陷。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，通过分析肌酸转运蛋白SLC6A8（也被称为CRT）在肠道上皮细胞中的功能，发现CRT定位于紧密连接蛋白的周围，可通过调控肠道上皮细胞的能量平衡，以促进紧密连接蛋白的表达及定位，从而维持肠道上皮屏障功能。CRT的缺失可抑制肠道上皮屏障的形成及愈伤功能。同时，该研究还发现，在IBD患者的结肠组织中，CRT的表达显著降低，提示CRT或可作为治疗IBD的潜在靶点。

IBD CD UC claudin actin

IBD

溃疡性结肠炎及克罗恩病的免疫细胞亚群差异

来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，利用质谱流式细胞（CyTOF）技术及单细胞RNA测序技术，分析对比了溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病（CD）患者的结肠粘膜及血液中的免疫细胞，鉴定出了不同患者（包括活动性UC、活动性CD、非活动性UC、非活动性CD）的结肠及血液中富集的免疫细胞亚群。该研究结果提示，未来或可靶向特定免疫细胞亚群以治疗不同类型的IBD。

IBD Treg MAIT cells ILC3 scRNA-seq

炎症性肠病

IBD患者有着更高的胰腺癌风险

有研究表明，IBD患者的癌症风险增加。Alimentary Pharmacology and Therapeutics上发表的一项队列研究结果，对超过16万名斯堪的纳维亚半岛上的IBD患者进行多年随访，并与近160万名对照的数据进行对比分析，发现IBD患者的胰腺癌风险显著升高，尤其是患有原发性硬化性胆管炎的IBD患者。但相比于对照，IBD患者的20年累积胰腺癌发病率仅有0.05%的极小幅提高。

炎症性肠病队列研究 IBD 胰腺癌

炎症性肠病

IBD与乳糜泻的关联

IBD与乳糜泻之间有何关联，不同的研究得出的结果并不一致。来自Gastroenterology上发表的一项荟萃分析结果，对65项研究进行总结后发现，中等确定性的证据表明，IBD患者的乳糜泻风险更高，而乳糜泻患者的IBD风险也更高。

炎症性肠病 Gluten Crohn’s disease ULCERATIVE COLITIS autoimmune and immune-mediated comorbidities

IBD

Nature：IBD风险相关增强子的作用机制

IBD Autoimmunity Gene regulation in immune cells Immunogenetics Treg