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BRAF突变
文章数:12篇
吸烟
吸烟或增加结直肠癌风险
American Journal of Gastroenterology上发表的一项荟萃分析,对188项研究的结果进行总结后发现,与从不吸烟者相比,吸烟(无论是现在吸烟还是过去曾吸烟)与更高的结直肠癌风险相关;而与现在吸烟者相比,已戒烟超过25年者的结直肠癌风险降低。另外,吸烟可能通过增加BRAF突变、微卫星不稳定性及CpG岛甲基化等机制增加结直肠癌风险。
吸烟
结直肠癌
荟萃分析
BRAF突变
微卫星不稳定性
结直肠癌
何为锯齿状结直肠癌?(综述)
通过传统的腺瘤-癌顺序研究结直肠癌(CRC)起源,对研究控制其发生、发展的分子机制提供了思路。而目前对另一种与之相关的“锯齿状”途径知之甚少,该途径与BRAF突变和微卫星不稳定性相关。最近用来分类人CRC的转录组学方法表明,间充质和/或结缔组织特征与免疫抑制微环境相结合很大程度上决定了CRC的最坏预后。重要的是,这些侵袭性的CRCs具有锯齿状肿瘤的特征,表明通过这一替代途径的肿瘤起源决定了CRC的侵袭性。最新发表于Trends in Cancer的综述回顾了最近关于锯齿状癌变如何导致最差预后的CRC亚型的证据。
结直肠癌
Serrated
colorectal cancer
mesenchymal
atypical PKC
结直肠癌
国内团队:结直肠癌患者的临床病理及预后与特定突变及DNA错配修复状态相关
来自复旦大学附属肿瘤医院的团队在International Journal of Cancer上发表的一项最新研究,在1834名中国I-IV期结直肠癌患者中进行回顾性研究,鉴定出了与KRAS、NRAS、BRAF突变及DNA错配修复状态相关的临床病理特征及预后情况。
结直肠癌
BRAF
KRAS
MMR
NRAS
黑色素瘤
PD-1抗体联合CTLA-4抗体,缔造抗癌新纪录
① 945例初治晚期黑色素瘤患者1:1:1随机,纳武单抗与伊匹单抗联合,或单药,根据PD-L1表达、BRAF突变和晚期状态进行分层;② 至少随访36个月,联合组中位OS未达到,纳武单抗组为37.6个月,伊匹单抗组为19.9个月,联合组对伊匹的死亡风险HR0.55,纳武对伊匹的HR0.65,3年总体生存率分别为58%、52%和34%;③ 3或4度治疗相关性不良事件发生率分别为59%、21%和28%;④ 与伊匹单抗单药相比,联合治疗或纳武单抗单药治疗晚期黑色素瘤,OS明显改善。
黑色素瘤
BRAF突变
免疫检查点抑制剂
抗PD-1单抗
抗CTLA-4单抗
BRAF突变
BRAF3型突变的肿瘤对RAS阻断剂敏感
① 活化的BRAF突变反馈抑制GTP结合的RAS,不依赖于RAS,信号作为活化的单体(1型)或结构性活化的二聚体(2型);② BRAF3型突变,干扰激酶活性或为激酶失活,对ERK介导的反馈敏感,其信号传导的活化依赖于RAS;③ 突变者与RAS–GTP的结合更紧密,与野生型CRAF的结合增强并促进其活化,导致ERK信号传导通路增强;④ 携带BRAF3型突变的黑色素瘤亦携带RAS突变或NF1缺失,而肺癌和结直肠癌通常由受体酪氨酸激酶信号激活RAS;⑤ 通过不同机制激活ERK。
BRAF突变
RAS基因
黑色素瘤
肺腺癌
Nature:BRAF失活突变诱导肺癌发生
① 小鼠表达内源性Braf(D631A)激酶失活性同功酶,驱动肺腺癌,提示BRAF失活突变是肺肿瘤发生的启动事件;② KRAS驱动的肺癌中检出BRAF失活突变,在小鼠肺细胞中共表达Kras(G12V)和Braf(D631A),由Craf激酶活化介导而促进肺肿瘤的启动;③ 野生型Braf激酶在维持Kras(G12V)/Braf(D631A)驱动肿瘤中发挥重要作用;④ 去除野生型Braf等位基因,诱导MAPK信号传导通路而防止肺腺癌的进展,通过药物抑制Mek而逆转该作用,促进肿瘤生长。
肺腺癌
BRAF突变
KRAS基因
MAPK通路
黑色素瘤
达拉菲尼治疗BRAF突变的、伴脑转移的恶性黑色素瘤
① 第7届芝加哥黑色素瘤/皮肤癌欧洲会后会,2014年至2017年30例BRAF突变脑转移黑色素瘤患者接受达拉菲尼治疗的回顾性研究,33% ECOG PS 2分,57%基线时LDH升高,70%存在2个以上脑转移灶;② 4例(13%)完全缓解,9例(30%)部分缓解,12例(40%)疾病稳定,中位随访14个月,中位无进展生存期5.5个月,中位总体生存期8.8个月;③ ECOG PS评分差及颅外转移器官大于2个疾病进展风险高,HR为4.06和3.4;④ 真实世界中,达拉菲尼治疗脑转移有效。
黑色素瘤
BRAF突变
达拉菲尼
脑转移
预后
黑色素瘤
PD-1抑制剂,用于恶性黑色素瘤的辅助治疗
① 根据Paul Lorigan在芝加哥黑色素瘤/皮肤癌欧洲会后会的报道,术后复发风险高的黑色素瘤患者,抑制PD-1辅助治疗可能成为新的标准治疗;② PD-1抑制剂辅助治疗的挑战在于,对照组、患者、研究终点的的选择,非预期毒性,治疗持续周期,辅助或挽救治疗的时机选择;③ 正在进行4项辅助治疗的III期研究,SWOG S1404,CheckMate 238和915,KEYNOTE-054;④ Decision DX基因表达分析检测面板,是预后性的,将更多地采用循环肿瘤DNA进行分子检测。
黑色素瘤
辅助治疗
PD-1抑制剂
NRAS突变
BRAF突变
单靶向
达沙替尼联合曲美替尼治疗BRAF突变的甲状腺癌:安全、有效
① 约~44%乳头状甲状腺癌存在BRAF突变,dabrafenib 为BRAF 抑制剂,trametinib为MEK抑制剂,二者联合通过垂直抑制RAF/MAP/ERK通路和减轻可能的耐药机制;② 53例BRAF突变放射碘耐药PTC,随机前13个月内有证据证明疾病进展,25%患者接受1-3线既往治疗,包括多激酶抑制剂;③ 中位随访13个月,Dabrafenib单药150 mg PO BID,以及dabrafenib/trametinib(2 mg PO qd)联合;④ 耐受性良好,联合治疗BRAF突变PTC客观缓解率更高、疗效持续时间长。
单靶向
双靶向
甲状腺癌
BRAF突变
MEK抑制剂
恶性黑色素瘤
达沙替尼+曲美替尼治疗BRAF突变的恶性黑色素瘤:5年生存率28%
① 达沙替尼(D)+曲美替尼(T),是BRAF突变的不可切除的、晚期的恶性黑色素瘤的首选治疗之一;② 病人随机分组到3组:D、D+T(1mg)、D+T(2mg)组,平均随访了45.6个月;③ 83%的患者已从D组交叉到D+T组,D+T组的生存期显著长于D组,4年/5年生存率分别为30%/28%;④ 4年/5年无疾病进展生存率均为13%;⑤ LDH正常且病灶局限于3个部位以内的患者,生存期最长。
恶性黑色素瘤
BRAF突变
达沙替尼
曲美替尼
抗程序性死亡-1 (PD-1)
PD-1抗体用于dMMR的晚期肠癌:有效率52%!
① 2015年5月至2017年1月,梅奥诊所电子病例记载的19例dMMR CRC患者接受pembrolizumab治疗;② 12例在pembrolizumab之前接受≥2线治疗,Pembrolizumab中位周期数8,13例治疗≥6 周期;③ 首次评估DCR为68%,CR 5%、PR 47%和SD16%,自PD-1治疗开始,中位OS为16.1个月,12个月的OS为79%,中位PFS未达到,12个月的PFS为54%;④ pembrolizumab抗PD1治疗,dMMR mCRC患者长期临床获益,尤其是多线治疗的患者。
抗程序性死亡-1 (PD-1)
错配修复缺陷(dMMR)
结直肠癌(CRC)
Pembrolizumab单抗
MLH1缺失
结直肠癌
BRAF突变的肠癌:双靶向,安全有效
① 携带BRAF V600E突变的结直肠癌,预后极差,治疗手段匮乏,单药BRAF抑制剂疗效甚微;② 本研究采用BRAF抑制剂(威罗替尼)+EGFR抑制剂(厄洛替尼)治疗BRAF突变的晚期大肠癌;③ 入组30例患者,平均年龄61岁,41%为男性,11例入组剂量探索组,19例入组剂量扩展组;④ 探索出来的最佳剂量是厄洛替尼150mg qd+威罗替尼 960mg bid;⑤ 23例患者疗效可评价:有效率为39%,疾病控制率52%。
结直肠癌
BRAF突变
EGFR抑制剂
BRAF抑制剂