BRAF突变

抗表皮生长因子受体（Anti-epidermal growth factor receptor, EGFR）单克隆抗体已被批准用于RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的治疗，但耐药突变的出现限制了其疗效。研究表明，在EGFR被阻断时，RAS、BRAF和EGFR胞外域突变等位基因可在循环肿瘤DNA（ctDNA）中检测到，并且在停药之后有所下降。最新发表在Nature Medicine的研究报道了一项非盲、单臂2期临床试验CHRONOS结果。RAS野生型患者在EGFR阻断剂帕尼单抗给药之后，接受基于ctDNA的介入筛查，鉴定RAS/BRAF/EGFR突变水平，用于指导无化疗的帕尼单抗给药。与标准的三线治疗相比较，该临床结果表明介入液体活检可以有效、安全、及时地用于指导mCRC患者使用帕尼单抗进行再次治疗。

转移性结直肠癌研究论文医学研究 ctDNA RAS突变

结肠癌

KRAS或BRAF突变的结肠癌患者的预后较差

Journal of the National Cancer Institute上发表的一项荟萃分析结果，总结了9项临床3期试验（超过1万名II/III期结肠癌患者）的数据后发现，KRAS突变或BRAF突变与结肠癌患者的较差预后（更短的无病生存期及总生存期）相关。

结肠癌荟萃分析 KRAS突变 BRAF突变微卫星不稳定性（MSI）

结直肠癌

Braf突变如何促进老年群体发生肠癌

无蒂锯齿状病变（SSL）可发展为肠癌，在各年龄段患者中都可能发生，而从SSL发展而来的Braf突变型结直肠癌仅发生在老年人中，且异常的DNA甲基化在年轻患者的SSL中并不常见，那么衰老、DNA甲基化和BRAF突变在SSL的癌变过程中有什么样的关系？Gut近期发表的文章，发现Braf突变诱导的肿瘤转化与年龄有关。随着年龄增加，年龄相关的分子改变积累在肠道，如DNA甲基化，Braf突变加剧这种积累，导致肿瘤转化。研究提示，对表观基因组进行监测和化学预防策略或可用于防治结直肠癌。

结直肠癌无柄型锯齿状病变（SSL） BRAF突变 DNA甲基化衰老

结肠癌

Nature子刊：BRAF突变+TGFβ受体信号缺失→右侧结肠肿瘤

右侧（近端）结直肠癌（CRC）的预后较差，具有明显的突变特征——癌基因BRAF突变、错配修复和TGFβ信号的异常。Nature Communications近期发表文章，发现BRAF-V600E突变单独并不能引起右侧结肠肿瘤的产生，但同时在上皮细胞中缺失TGFβ受体信号则能驱动右侧结肠肿瘤的产生，且该肿瘤与人类BRAF突变、右侧CRC具有类似的胎儿样祖细胞特征。同时说明，上皮细胞中TGFβ受体信号具有抑制胚胎样祖细胞致瘤潜能的功能。

结肠癌 BRAF突变转化生长因子TGFβ 右侧结肠肿瘤

转移性结直肠癌

BRAF突变转移性结直肠癌的管理（综述）

BRAF突变（主要为V600E突变）发生在约10%的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，且与较差的预后相关。Annals of Oncology上发表的一篇综述文章，详细介绍了现有指南中针对BRAF突变mCRC的治疗方案，并讨论了最新的临床试验进展。

转移性结直肠癌 BRAF突变综述 BRAF V600E突变

吸烟

吸烟或增加结直肠癌风险

American Journal of Gastroenterology上发表的一项荟萃分析，对188项研究的结果进行总结后发现，与从不吸烟者相比，吸烟（无论是现在吸烟还是过去曾吸烟）与更高的结直肠癌风险相关；而与现在吸烟者相比，已戒烟超过25年者的结直肠癌风险降低。另外，吸烟可能通过增加BRAF突变、微卫星不稳定性及CpG岛甲基化等机制增加结直肠癌风险。

吸烟结直肠癌荟萃分析 BRAF突变微卫星不稳定性

结直肠癌

何为锯齿状结直肠癌？（综述）

通过传统的腺瘤-癌顺序研究结直肠癌（CRC）起源，对研究控制其发生、发展的分子机制提供了思路。而目前对另一种与之相关的“锯齿状”途径知之甚少，该途径与BRAF突变和微卫星不稳定性相关。最近用来分类人CRC的转录组学方法表明，间充质和/或结缔组织特征与免疫抑制微环境相结合很大程度上决定了CRC的最坏预后。重要的是，这些侵袭性的CRCs具有锯齿状肿瘤的特征，表明通过这一替代途径的肿瘤起源决定了CRC的侵袭性。最新发表于Trends in Cancer的综述回顾了最近关于锯齿状癌变如何导致最差预后的CRC亚型的证据。

结直肠癌 Serrated colorectal cancer mesenchymal atypical PKC

结直肠癌

国内团队：结直肠癌患者的临床病理及预后与特定突变及DNA错配修复状态相关

来自复旦大学附属肿瘤医院的团队在International Journal of Cancer上发表的一项最新研究，在1834名中国I-IV期结直肠癌患者中进行回顾性研究，鉴定出了与KRAS、NRAS、BRAF突变及DNA错配修复状态相关的临床病理特征及预后情况。

结直肠癌 BRAF KRAS MMR NRAS

黑色素瘤

PD-1抗体联合CTLA-4抗体，缔造抗癌新纪录

① 945例初治晚期黑色素瘤患者1：1：1随机，纳武单抗与伊匹单抗联合，或单药，根据PD-L1表达、BRAF突变和晚期状态进行分层；② 至少随访36个月，联合组中位OS未达到，纳武单抗组为37.6个月，伊匹单抗组为19.9个月，联合组对伊匹的死亡风险HR0.55，纳武对伊匹的HR0.65，3年总体生存率分别为58%、52%和34%；③ 3或4度治疗相关性不良事件发生率分别为59%、21%和28%；④ 与伊匹单抗单药相比，联合治疗或纳武单抗单药治疗晚期黑色素瘤，OS明显改善。

黑色素瘤 BRAF突变免疫检查点抑制剂抗PD-1单抗抗CTLA-4单抗

BRAF突变

BRAF3型突变的肿瘤对RAS阻断剂敏感

① 活化的BRAF突变反馈抑制GTP结合的RAS，不依赖于RAS，信号作为活化的单体（1型）或结构性活化的二聚体（2型）；② BRAF3型突变，干扰激酶活性或为激酶失活，对ERK介导的反馈敏感，其信号传导的活化依赖于RAS；③ 突变者与RAS–GTP的结合更紧密，与野生型CRAF的结合增强并促进其活化，导致ERK信号传导通路增强；④ 携带BRAF3型突变的黑色素瘤亦携带RAS突变或NF1缺失，而肺癌和结直肠癌通常由受体酪氨酸激酶信号激活RAS；⑤ 通过不同机制激活ERK。

BRAF突变 RAS基因黑色素瘤

肺腺癌

Nature：BRAF失活突变诱导肺癌发生

① 小鼠表达内源性Braf（D631A）激酶失活性同功酶，驱动肺腺癌，提示BRAF失活突变是肺肿瘤发生的启动事件；② KRAS驱动的肺癌中检出BRAF失活突变，在小鼠肺细胞中共表达Kras（G12V）和Braf（D631A），由Craf激酶活化介导而促进肺肿瘤的启动；③ 野生型Braf激酶在维持Kras（G12V）/Braf（D631A）驱动肿瘤中发挥重要作用；④ 去除野生型Braf等位基因，诱导MAPK信号传导通路而防止肺腺癌的进展，通过药物抑制Mek而逆转该作用，促进肿瘤生长。

肺腺癌 BRAF突变 KRAS基因 MAPK通路

黑色素瘤

达拉菲尼治疗BRAF突变的、伴脑转移的恶性黑色素瘤

① 第7届芝加哥黑色素瘤/皮肤癌欧洲会后会，2014年至2017年30例BRAF突变脑转移黑色素瘤患者接受达拉菲尼治疗的回顾性研究，33% ECOG PS 2分，57%基线时LDH升高，70%存在2个以上脑转移灶；② 4例（13%）完全缓解，9例（30%）部分缓解，12例（40%）疾病稳定，中位随访14个月，中位无进展生存期5.5个月，中位总体生存期8.8个月；③ ECOG PS评分差及颅外转移器官大于2个疾病进展风险高，HR为4.06和3.4；④ 真实世界中，达拉菲尼治疗脑转移有效。

黑色素瘤 BRAF突变达拉菲尼脑转移预后

黑色素瘤

PD-1抑制剂，用于恶性黑色素瘤的辅助治疗

① 根据Paul Lorigan在芝加哥黑色素瘤/皮肤癌欧洲会后会的报道，术后复发风险高的黑色素瘤患者，抑制PD-1辅助治疗可能成为新的标准治疗；② PD-1抑制剂辅助治疗的挑战在于，对照组、患者、研究终点的的选择，非预期毒性，治疗持续周期，辅助或挽救治疗的时机选择；③ 正在进行4项辅助治疗的III期研究，SWOG S1404，CheckMate 238和915，KEYNOTE-054；④ Decision DX基因表达分析检测面板，是预后性的，将更多地采用循环肿瘤DNA进行分子检测。

黑色素瘤辅助治疗 PD-1抑制剂 NRAS突变 BRAF突变

单靶向

达沙替尼联合曲美替尼治疗BRAF突变的甲状腺癌：安全、有效

① 约~44%乳头状甲状腺癌存在BRAF突变，dabrafenib 为BRAF 抑制剂，trametinib为MEK抑制剂，二者联合通过垂直抑制RAF/MAP/ERK通路和减轻可能的耐药机制；② 53例BRAF突变放射碘耐药PTC，随机前13个月内有证据证明疾病进展，25%患者接受1-3线既往治疗，包括多激酶抑制剂；③ 中位随访13个月，Dabrafenib单药150 mg PO BID，以及dabrafenib/trametinib（2 mg PO qd）联合；④ 耐受性良好，联合治疗BRAF突变PTC客观缓解率更高、疗效持续时间长。

单靶向双靶向甲状腺癌 BRAF突变 MEK抑制剂

恶性黑色素瘤

达沙替尼+曲美替尼治疗BRAF突变的恶性黑色素瘤：5年生存率28%

① 达沙替尼（D）+曲美替尼（T），是BRAF突变的不可切除的、晚期的恶性黑色素瘤的首选治疗之一；② 病人随机分组到3组：D、D+T（1mg）、D+T（2mg）组，平均随访了45.6个月；③ 83%的患者已从D组交叉到D+T组，D+T组的生存期显著长于D组，4年/5年生存率分别为30%/28%；④ 4年/5年无疾病进展生存率均为13%；⑤ LDH正常且病灶局限于3个部位以内的患者，生存期最长。

恶性黑色素瘤 BRAF突变达沙替尼曲美替尼

抗程序性死亡-1 (PD-1)

PD-1抗体用于dMMR的晚期肠癌：有效率52%！

① 2015年5月至2017年1月，梅奥诊所电子病例记载的19例dMMR CRC患者接受pembrolizumab治疗；② 12例在pembrolizumab之前接受≥2线治疗，Pembrolizumab中位周期数8，13例治疗≥6 周期；③ 首次评估DCR为68%，CR 5%、PR 47%和SD16%，自PD-1治疗开始，中位OS为16.1个月，12个月的OS为79%，中位PFS未达到，12个月的PFS为54%；④ pembrolizumab抗PD1治疗，dMMR mCRC患者长期临床获益，尤其是多线治疗的患者。

抗程序性死亡-1 (PD-1) 错配修复缺陷(dMMR) 结直肠癌(CRC) Pembrolizumab单抗 MLH1缺失

结直肠癌

BRAF突变的肠癌：双靶向，安全有效

① 携带BRAF V600E突变的结直肠癌，预后极差，治疗手段匮乏，单药BRAF抑制剂疗效甚微；② 本研究采用BRAF抑制剂（威罗替尼）+EGFR抑制剂（厄洛替尼）治疗BRAF突变的晚期大肠癌；③ 入组30例患者，平均年龄61岁，41%为男性，11例入组剂量探索组，19例入组剂量扩展组；④ 探索出来的最佳剂量是厄洛替尼150mg qd+威罗替尼 960mg bid；⑤ 23例患者疗效可评价：有效率为39%，疾病控制率52%。

结直肠癌 BRAF突变 EGFR抑制剂 BRAF抑制剂