靶向治疗
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结直肠癌
Science:靶向治疗诱导结直肠癌耐药突变
肿瘤可对靶向治疗产生耐药性,传统观点认为这是由于在开始治疗时就已存在某些基因的耐药突变,也就是说,肿瘤细胞对靶向治疗的耐药性是一个既定事实,而复发的时间仅仅是已存在的耐药突变细胞重新填充病灶所需的时间间隔。然而,近期发表于Science的一项研究发现,在针对结直肠癌的靶向治疗过程中,基因组不稳定性的短暂增加也可促进对靶向治疗的耐药性,并导致新的突变发生。该研究发现对表皮生长因子受体(EGFR)/BRAF的抑制可下调DNA错配修复(MMR)和同源重组(HR)修复基因,同时上调耐药细胞中有出错倾向的聚合酶。在治疗期间,患者来源的异种移植和肿瘤标本中的MMR蛋白也被下调。EGFR/BRAF抑制可诱导DNA损伤、增加突变几率并导致微卫星不稳定性。因此,肿瘤细胞也可像单细胞生物一样,通过增强突变来逃避治疗压力。该研究结果具有重要临床意义。癌细胞在治疗压力下下调DNA修复机制暴露了一个可以被临床利用的弱点。例如,可评估下调的HR蛋白是否使癌细胞获得对多聚ADP核酸糖聚合酶(PARP)抑制剂的敏感性。此外,可利用药物或遗传干扰来抑制癌细胞发生药物驱动的适应性诱变,以减少治疗期间产生的新突变。