小鼠

肠道是新冠病毒感染的器官之一，研究肠道微生态在新冠肺炎发生发展中的作用或有助于新冠肺炎的诊疗。中国解放军总医院杨鹏辉团队和中科院王军团队近期在Gut Microbes发表研究，对比了13名新冠肺炎患者与5名健康人的肠道细菌组与病毒组变化规律，发现两者的组成和变化在新冠患者中具有特殊性，受药物的影响也各有不同，而且在不同疾病严重程度的患者中具有差异。上述结果在小鼠实验中得到证实。本研究的成果，对于研究新冠肺炎的病程特征、感染过程中共生微生态-宿主互作都具有参考价值。

新冠肺炎研究论文病毒组肠道细菌组人

益生菌

LGG增强癌症免疫治疗？如何起效？

抗PD-1等免疫检查点阻断（ICB）疗法在一些癌症的治疗中有不俗的效果，但在部分患者中疗效欠佳。鼠李糖乳杆菌GG（LGG）是一株被广泛研究的益生菌，有研究表明，LGG可促进树突状细胞分泌炎性细胞因子，或对特定癌症的治疗有益。Gut发表的一项最新研究表明，LGG或能增强ICB治疗的抗肿瘤效果，并阐释了其潜在的免疫和分子机制，值得专业人士关注。

益生菌癌症免疫治疗免疫检查点阻断小鼠鼠李糖乳杆菌GG

白色念珠菌

王婷婷等：白色念球菌加重结肠癌进展

结肠癌的发生与肠道菌群也有着密切的关系。目前已经明确一些肠道细菌与结肠癌的发生有直接的关系。然而肠道菌群的构成不仅仅有细菌，还有真菌，病毒等，肠道真菌与结肠癌发生的关系并不明确。国内南京大学王婷婷团队在EMBO Journal近期发表的研究工作详细探索了肠道真菌与结肠癌之间的关系。他们通过小鼠突变体，粪菌移植，真菌定植等方法发现，白色念珠菌可以显著促进结肠肿瘤的发生，其具体的机制是白色念珠菌会介导巨噬细胞糖酵解途径上调，从而上调IL7的表达和分泌。IL7通过AhR和STAT3 途径诱导3型固有淋巴细胞（ILC3）表达高水平的IL22，从而促进结肠癌进程。这一研究结果揭示了真菌与结肠癌进展的关系，为结肠癌临床干预提供了新的思路。

白色念珠菌巨噬细胞 3型天然淋巴细胞 IL-22 结肠癌

早期菌群紊乱

围产期使用抗生素对免疫系统发育或有长期负面影响

生命早期的抗生素暴露和其他影响婴幼儿的肠道菌群的事件都与哮喘、自身免疫、肥胖和机会性感染等免疫性和代谢紊乱性疾病的高风险有关。mBio近期发表Martin Blaser团队的最新研究成果，发现围产期使用抗生素导致的菌群紊乱，会对幼崽肠道微生态结构、T细胞免疫产生长期且不可逆的影响。该结果指出了早期使用抗生素可能带来长期健康风险，对于合理用药和解释免疫紊乱相关疾病具有参考价值，

早期菌群紊乱抗生素用药动物小鼠免疫系统发育

艰难梭菌毒素

Nature子刊：艰难梭菌感染肠道，诱导肠炎的机制

艰难梭菌（CD）是一种人类的肠道致病菌。临床IBD患者在经抗生素治疗后，易出现CD感染，从而导致伪肠膜炎。但是，目前对于CD是如何实现感染，并改变肠道菌群结构的机制尚不明确。近期，一篇发表在Nature子刊Nature Communication上的研究工作显示，CD毒素对于其导致肠道感染和一系列肠道生理和微环境的改变具有重要的意义。通过构建CD毒素基因TcdR缺失突变体，经感染小鼠后比较发现，CD毒素可以有效诱导宿主高表达细胞外基质水解酶，水解细胞外基质，同时肠道炎症使得CD的代谢生理特性发生改变，可以有效利用宿主水解肠道细胞外基质的成分生长。此外，CD毒素可以抑制肠道菌群中其他菌的生长，从而改变肠道菌群结构。这一结果从病理机制上详细阐释了CD感染，为临床干预相关疾病提供了重要的证据。

艰难梭菌毒素艰难梭菌感染代谢途径肠道菌群细胞外基质

肠-脑轴

Cell子刊：肠道不同位置感知不同营养成分从而调节进食行为

肠脑轴在调控动物进食，维持各种营养摄取和消耗的平衡中发挥重要的作用。目前，人们对于饱食后神经交互的研究较为清楚，然而对于动物摄食的过程中肠道营养信号是如何影响大脑中关键神经元的机制仍不明确。近期一篇发表在Cell子刊Cell Metabolism的研究工作建立了对小鼠不同肠道位置进行营养素灌注，检测下丘脑调节进食的关键神经元AgRP神经元钙信号的实验系统，结合神经传输阻断技术探究了宏量营养素脂肪、葡萄糖和氨基酸感知和神经传导通路，发现不同营养素在肠道的不同位置被感知，经不同的神经传导渠道与下丘脑神经元进行交互作用，为肠脑轴与摄食调控的研究提供了新的线索和证据。

肠-脑轴宏量营养素十二指肠回肠肝门静脉

衰老与衰弱

Nature子刊：终生限食支链氨基酸或可减缓衰老

蛋白质限制饮食对多种生物均有促健康、促长寿作用，但具体哪种营养成分发挥促健康作用缺乏定论。Nature Aging近期发表一项基于小鼠的研究，发现限制食用支链氨基酸可以促进健康、延长小鼠寿命，对于雄性小鼠的促健康作用尤为显著。该结果对于开发促健康饮食、促进老年健康具有参考价值。

衰老与衰弱支链氨基酸限制饮食研究论文基础研究

热量限制（CR)

Cell子刊：热量限制或为结核防治提供新手段

机体代谢状态（尤其是能量代谢）与结核分枝杆菌感染的易感性密切相关。Cell Metabolism近期发表一项动物研究，在结核易感小鼠模型中发现，热量限制饮食通过免疫代谢重编程和增强抗结核免疫细胞的能力，可控制肺结核以及相关的炎症损伤反应。该结果从免疫代谢角度，为结核分枝杆菌治疗提供了开创性的思路，值得参考。

热量限制（CR) 抗菌免疫研究论文基础研究结核分枝杆菌感染

真菌感染

Cell子刊：揭示耳念珠菌定植皮肤的机制

耳念珠菌是一种新兴的多重耐药人类真菌病原体，皮肤定植的耳念珠菌可在医院中传播。Cell Host and Microbe近期发表的文章，构建了耳念珠菌定植感染小鼠模型，证实了耳念珠菌长期定植于皮肤深层组织，并揭示出IL-17信号可保护皮肤表面和皮肤组织内部免受耳念珠菌感染，或为治疗耳念珠菌感染提供新策略。

真菌感染皮肤菌群耳念珠菌皮肤 IL-17R

胆汁酸

贾伟+姜长涛+贾伟平：猪为何不得糖尿病？一类特殊的胆汁酸能强力控糖

胆汁酸（BA）与脂肪和胆固醇的吸收和代谢密切相关，也是代谢调控中重要的信号分子，比如BA可通过作用于其膜受体TGR5和核受体FXR，调控促进胰岛素分泌的GLP-1的生成和分泌。然而不同动物中，BA谱的组成可能存在很大差异，例如猪胆酸（HCA）是猪的主要BA，但在人和鼠体内含量很低。有意思的是，猪对饮食诱导的T2DM有很强的抵抗力。那么，成天吃催肥饲料的猪为何不易得糖尿病？这种代谢上的优势是否与猪体内富含的HCA有关呢？Cell Metabolism最新发表了上海交通大学附属第六人民医院贾伟团队和贾伟平团队与北京大学姜长涛团队的合作研究，对这一问题进行了回答。他们发现，HCA能通过一种独特的信号机制，同时激活TGR5和抑制FXR信号，来促进肠内分泌细胞产生和分泌GLP-1，从而控制血糖。对临床样本的分析也表明，血清HCA与糖尿病和血糖水平呈负相关。这些发现对于研究胆汁酸对血糖的调控作用和机制，以及研发新型的糖尿病药物，具有重要价值。

胆汁酸 2型糖尿病血糖调控胰高血糖素样肽-1（GLP-1）猪胆酸

孕期糖尿病

孕期肥胖和糖尿病，哪个对后代危害更大？

既往的研究认为宫内暴露于母亲肥胖、糖尿病的后代，患代谢性疾病的风险更大。但是有趣的是，母亲的糖尿病和肥胖往往是共存的，很难将损伤效应归因为肥胖还是糖尿病。本研究通过新型的动物模型，构建了孕期糖尿病，但是不肥胖的母亲模型，发现这类小鼠的后代发生代谢性疾病的风险并没有变化。

孕期糖尿病研究论文基础研究孕妇小鼠

叶酸补充

围产期母亲补充叶酸，后代健康效应很长远！

本研究利用动物实验证实了母鼠在孕期及哺乳期补充叶酸对后代成年鼠的健康是有益的，体现减少因年龄增加导致的（1）记忆损伤、（2）大脑炎症水平增高以及（3）神经营养因子水平降低三个方面。该研究为孕期营养对后代长期健康影响的探讨提供了新的思路，或许可以成为指导孕期营养的新证据。

叶酸补充研究论文基础研究小鼠记忆

儿童过敏性疾病

Science：儿童过敏性疾病或与宫内母系IgE暴露有关

有许多研究认为儿童过敏性疾病的发生源自于产前母亲相关过敏原的暴露，一些理论认为为预防儿童过敏，可以在产前进行脱敏。本基础研究发现，母亲特应性的IgE可以通过胎盘，从而使胎儿肥大细胞成熟，并在产后接触特应性过敏原后产生过敏反应。本研究为进一步揭示儿童过敏的产生机制提供了理论依据。

儿童过敏性疾病研究论文基础研究小鼠 IgE

肠-脑轴

青春期的肠道菌群破坏，或对神经行为造成持久影响

Translational Psychiatry近期发表的一项小鼠研究表明，在发育的关键时期（比如青春期）用抗生素长期耗竭肠道菌群，会对成年后的大脑基因表达和行为产生持久的影响。

肠-脑轴青春期肠道菌群行为抗生素

结直肠癌

Cell子刊：西式饮食富含的亚油酸是否促进大肠癌发生？

西式饮食中丰富的亚油酸（LA）是否促进结直肠癌（CRC）的发生尚不清楚。最新发表在Cell Reports的一项研究发现，在小鼠中，增加膳食LA摄入可通过促进Wnt受体LRP5向细胞膜的循环，导致Wnt/β-catenin信号异常活化，从而促进CRC的发生；而LA代谢酶15-LOX-1通过促进PI3P_LA向PI3P_13-HODE的转化来抑制LRP5的膜循环，可抑制CRC。这些发现为靶向Wnt/β-catenin通路来防治CRC提供了新思路。

结直肠癌亚油酸 15-脂氧合酶-1 LRP5 小鼠

炎症性肠病

Cell：牙周炎“坏细菌”加剧肠道炎症的双重机制

越来越多的研究显示，口腔中的致病共生菌可能是一些疾病（特别是肠道疾病）的重要诱因和帮凶。《Cell》最新发表的一项研究发现，牙周炎导致的口腔致病共生菌增多，能加剧结肠炎。一方面，这些“坏细菌”在口腔炎症时大量积累，可移位到发炎的肠道中定植下来，直接增加肠道的炎症反应；另一方面，牙周炎发生时，这些菌还能通过诱导能迁移至肠道的致病性Th17细胞，来间接加剧肠道炎症。这些发现说明，口腔和肠道在菌群和免疫两个层面上都是紧密相连的，保护肠道健康一定不能忽视口腔健康。

炎症性肠病口腔菌群 INFLAMMATORY BOWEL DISEASE Periodontitis microbiota

高纤维饮食

高纤维饮食怎样调控免疫力？

肠道菌群对宿主免疫系统具有重要的塑造作用，其最主要产物短链脂肪酸（SCFAs）在调控先天淋巴细胞（ILCs）增殖方面有重要作用。然而SCFAs和其受体如何调控不同类型的ILCs仍不清楚。近期一篇发表在Mucosal Immunology的论文利用小鼠模型深入探究了SCFAs和其受体Ffar2在静息状态和感染胁迫时对ILCs增殖的调控机制，结果显示SCFAs可以促进细胞因子通路和mTOR通路的活性，从而促进ILCs的增殖，其促进作用是受体Ffar2依赖的。但是，SCFAs还有具有不依赖于Ffar2抑制ILC2增殖的机制。

高纤维饮食动物实验细胞生物学小鼠短链脂肪酸

菌群靶向调节

Nature子刊：定向重塑肠道菌群，或能防治吃出来的动脉粥样硬化

靶向性调节肠道菌群以防治特定疾病，是目前肠道菌群研究和转化应用的热点趋势，但如何定向调控肠道菌群仍是需要解决的难点问题。《Nature Biotechnology》发表的一项新研究报道了一种针对这一难点的研究思路：用大规模体外分子筛选找出能定向重塑肠道菌群组成的分子，并在小鼠模型中对筛选出的分子的体内功能进行验证。研究者用这种方法，筛选出能将高脂喂养小鼠的菌群重塑为接近低脂喂养状态的环肽分子，可抑制小鼠的动脉粥样硬化。

菌群靶向调节 Microbiome Peptides 环肽肠道菌群

果糖代谢

Cell子刊：果糖代谢促进代谢综合征，肠道和肝脏各起什么作用？

现代食品中很多的甜味添加剂均含有果糖成分，而果糖是引起糖诱导代谢综合征的重要因素。但是果糖代谢途径，特别是不同组织器官中果糖激酶对于果糖引起的糖诱导代谢综合征的作用并不明确。近期一篇发表在CELL子刊《Cell Metabolism》的文章通过应用条件敲除小鼠，在肠道和肝脏中分别特异性敲除果糖激酶（KHK），通过阻断果糖代谢途径研究了果糖代谢途径和KHK在导致糖诱导代谢综合征中的作用，结果显示肠道KHK与糖摄取和转运相关，而肝脏KHK与果糖导致的肝脏功能紊乱相关，KHK在不同组织中的作用机制亦有不同。

果糖代谢 sugar Obesity Metabolic syndrome fructokinase

体重

肠道菌群与动物体型大小的关系

伯格曼法则是指，同一种类的恒温动物的体型会随着生活地区纬度或海拔的增高而变大，也就是说在寒冷环境中的个体通常会有较大的体型。《Molecular Ecology》发表的一项研究在野生小鼠中，探究了肠道菌群与伯格曼法则的关系，未来或能通过粪菌移植实验来研究菌群是否能影响个体的体型。

体重 Mus musculus Microbiome adaptation body size

远端结肠L细胞

选择性刺激结肠L细胞能改善小鼠身体代谢

上肠道L细胞因其进食后的肠降血糖素作用为人熟知，而远端结肠的L细胞对胰岛素分泌、血糖调节和进食行为的功能仍存有争议。《Diabetologia》的这篇文章利用转基因小鼠，选择性激活其远端结肠细胞，发现能够影响小鼠的葡萄糖耐受、进食和体重，进而证明了选择性激活远端结肠L细胞也可以调节身体代谢水平。

远端结肠L细胞 Colonic L cells enteroendocrine cells GLP-1 glucagon-like peptide-1

奇数琼胶寡糖

国内团队：奇数琼胶低聚糖可减轻小鼠2型糖尿病及相关结肠菌群失调

海洋植物多糖及其衍生物琼胶寡糖具有抗氧化、抗炎、降血糖等多种生理活性。中国海洋大学一项前期研究表明，偶数琼脂寡糖可有效改善高脂饮食诱导的肥胖和糖尿病。该课题组近期发表于Carbohydrate Polymers的文章对奇数琼胶寡糖(OGAOs)的生物活性进行了研究。研究者使用OGAOs对高脂饮食诱导的2型糖尿病（T2DM）小鼠进行为期6周的干预，并发现其对改善T2DM的相关症状有显著效果。该系列研究成果说明，海洋植物多糖及其水解产物琼胶寡糖在作为益生元和功能性膳食补充剂等方面具有良好的应用前景。

奇数琼胶寡糖 2型糖尿病小鼠

肠道干细胞

Nature子刊：一个新的细胞类群——Lgr5+肠绒毛顶端特络细胞

肠道干细胞在维持肠上皮各类细胞的稳态中发挥重要的作用。Lgr5是肠道间充质干细胞的细胞标志，一直以来仅发现存在于肠道绒毛的隐窝间质中。近来一篇发表在Nature Communication的研究论文，通过应用激光显微切割的方法分离得到了肠绒毛隐窝至顶端的间质细胞，通过单细胞测序技术详细分析了这些基质细胞的空间分布特征，更重要的是发现了一类可以表达Lg5且分布于肠绒毛顶端间质的特络细胞（telocytes），清除这些细胞会导致绒毛顶端肠细胞基因表达的显著改变，影响肠道功能。这一新的细胞类群的发现，为肠道细胞稳态的维持提出了新的观点。

肠道干细胞 differentiation Extracellular signalling molecules intestinal stem cells Single-cell imaging

益生菌

组合益生菌干预增加牛磺酸浓度，改善老年鼠的肠屏障功能

老年人的低度炎症通常与肠上皮通透性增加(肠渗漏)和肠道菌群失调有关。《JCI insight》近期发表的文章，从健康的婴儿肠道中分离出5株乳杆菌和5株肠球菌，制成人源益生菌混合物，干预老年鼠。发现，益生菌混合物可以防止高脂饮食(HFD)引起的老年小鼠菌群失调、肠道渗漏、炎症、代谢功能障碍和生理功能下降。益生菌调节肠道菌群主要通过增加紧密连接（如促进Zonulin-1和Occludin）来减少肠道渗漏，从而减少炎症。进一步分析表明，益生菌通过调节肠道菌群，增加胆盐水解酶活性，从而增加了肠道内的牛磺酸浓度度，促进了肠道的紧密连接，减少了肠道通透性。此外，牛磺酸还显著延长了线虫寿命，减少了脂肪的和肠道渗漏。本研究结果提示，益生菌治疗或可预防或治疗老年人肠道渗漏和炎症。

益生菌 aging permeability leaky Gut

记忆

乳杆菌增强小鼠记忆

近期研究表明，肠道微生物组可通过肠-脑轴影响宿主行为，《Microbiome》上发表的一项最新研究，在小鼠中分析了宿主遗传、肠道微生物组、代谢组和记忆之间的关联，发现菌群中的乳杆菌属细菌可能通过增加乳酸等代谢产物，影响大脑海马区中的特定神经递质水平，起到增强记忆力的作用。

记忆肠-脑轴 Collaborative Cross mouse model Memory Gut–Brain Axis

血糖调控

肠道菌群如何作用于肝脏影响血糖调控？

现已知西化饮食、肥胖和葡萄糖稳态失衡与血浆中增多的脂多糖（LPS）浓度相关，而LPS在健康人体或瘦小鼠体内也存在，因此作者想探究LPS是否在不影响肥胖的情况下破坏血糖代谢。骨髓分化因子Myd88是LPS的转化分子，帮助LPS激活下游目标。作者巧妙的利用了敲除或未敲除Myd88基因的野生型和无菌小鼠，找出了由菌群通过Myd88调控的肝脏基因。作者选取了与血糖失衡和2型糖尿病相关的脂多糖结合蛋白基因（Lbp），随后进行了一系列的细胞培养实验和动物实验，证明肝脏脂多糖结合蛋白（LBP）会损坏胰岛素信号和破坏葡萄糖耐受，但并不影响肥胖和脂肪等其它问题。

血糖调控 Gut microbiota myd88 Lipopolysaccharide binding protein glucose metabolism

尿石素A

西北农林科技大学：尿石素A抗肥胖作用的分子机制

肥胖会导致糖尿病、脂肪肝、心血管病等多种健康问题。基于饮食、运动以及生活习惯调整的减重方式无法长期抑制肥胖，而药物减肥又可能给人体带来强烈的副作用。西北农林科技大学的研究人员在《PLoS Biology》发布的一项研究发现，源于石榴、浆果、坚果等食物中的一类化合物鞣花单宁经肠道微生物代谢生成的尿石素A能够有效预防并逆转由高脂饮食造成的肥胖，改善代谢功能，且无副作用。该研究为治疗人类肥胖及其相关代谢紊乱提供了巨大的希望。

尿石素A 肥胖甲状腺激素小鼠脂肪组织

肠道细菌演化

肠道细菌如何维持物种内遗传多样性？

人体肠道微生物的多样性是一个重要的健康指标，影响着肥胖、炎症性肠病等多种疾病及各种治疗方法的疗效，但如何保持它的多样性仍然是一个谜。研究表明，每个物种都有丰富的遗传多样性，某些被称为突变体的细菌细胞可以以高出正常情况下1000倍的突变率进行进化，从而产生前所未有的多样性爆发。但关于不同的进化机制——如突变、重组、迁移、遗传漂变和自然选择是如何塑造哺乳动物肠道细菌遗传多样性的，我们知之甚少。发表在PLoS Biology上的文章以大肠杆菌为研究对象，解析了哺乳动物肠道细菌种内突变率多态性出现和维持的分子和进化机制，为复杂生态系统多样性的形成提供了理论依据。

肠道细菌演化突变率多态性适应性进化全基因组测序

食粪性

食粪性显著影响小鼠上消化道菌群和胆汁酸谱

小鼠肠道菌群研究中非常重要的模式生物，但是小鼠与人体的实际情况仍有不小的差异。Microbiome近期发表一项研究，首次系统地分析了食粪性对小鼠消化道不同部位菌群的组成和功能的影响，发现小鼠小肠的菌群和胆汁酸谱明显受到食粪行为的影响，而非食粪小鼠的情况则与人类更为接近。这些发现提示，研究小肠菌群时，需要注意模式动物食粪性对研究结论的影响。

食粪性小肠菌群 Microbial quantification Metabolomics analyses mouse models

神经营养因子

神经营养因子在抗轮状病毒中的保护作用

轮状病毒感染伴随着低炎症、肠道屏障完整性不受影响等特点，不同于其他肠道感染。mBio近期发表研究，发现神经营养因子和五羟色胺在抵御轮状病毒感染中发挥黏膜保护性作用，使得肠粘膜在轮状病毒感染时保持完整性。本研究发现的神经营养因子抗病毒作用，有助于进一步阐释机体对肠道病毒的黏膜免疫机制，值得参考。

神经营养因子 diarrhea neurotrophic factors permeability Rotavirus