肠道干细胞

衰老的主要特征是低水平的慢性炎症，伴随有组织的功能损伤和疾病的发生发展。这种所谓的炎症性衰老的发生被认为是来自细胞的内应和外界环境因素叠加而共同导致的，但是其具体的机制并不清楚。近期一篇发表在Cell子刊，Developmental Cell的一篇文章，以肠道这一特殊器官为研究材料，通过单细胞分析结合类器官等方法证明肠道的炎症性衰老主要是由于衰老的肠道干细胞导致的，衰老的肠道干细胞表现为在炎症相关的基因位点的染色质的开放，MHC-II表达上调等特征，其表达炎症相关基因是依赖于STAT1通路的。这些结果为炎症性衰老的发生机制提供了新的线索。

炎性衰老肠道干细胞炎症标志基因 MHC-II STAT1

肠道干细胞

Nature子刊：细胞内pH动态变化调节肠道干细胞谱系特化

细胞内pH动力学越来越被认为可以调节多种细胞行为。Nature Communications近期发表的文章，发现隐窝结构中存在pH浓度，pH的增加有助于谱系特化，进而有助于维持隐窝结构。即成体干细胞谱系特化中，细胞内pH动态变化在细胞命运的决定中具有重要作用。

肠道干细胞 pH

肠道发育

Science子刊：剪切应力可调节果蝇肠道干细胞增殖

Science Advances近期发表的文章，发现了剪切应力可以控制成年果蝇的肠干细胞增殖和中肠细胞数量。

肠道发育剪切应力肠道干细胞

寄生虫

寄生虫如何影响寄主的肠上皮？（观点）

寄生虫可以与宿主共同进化，肠道中的寄生虫如何影响寄主的肠上皮细胞？近期发表在Trends in Parasitology上的一篇观点就该问题展开讨论，回顾了蠕虫调节上皮细胞的多种途径，重点介绍寄生的蠕虫如何直接调控肠道干细胞的命运和功能这一新兴领域，其中寄生虫可通过醋酸盐直接作用于上皮细胞，使幼虫入侵，影响肠屏障的完整性从而调控肠上皮细胞的功能。研究寄生虫和上皮之间的调控关系将进为相关疾病治疗提供新角度。

寄生虫肠上皮肠道干细胞醋酸盐肠道蠕虫

肠道干细胞

国内团队Cell子刊：细胞极性如何控制肠道干细胞数目？

长久以来，人们对组织和器官中“干细胞的数目是如何被确定的”这个问题十分好奇，多项研究在不断探索相关机制。近日，华中科技大学同济医学院郭峥及团队在Cell Reports发表最新研究，以果蝇蛹期肠道为研究模型，提出了干细胞所固有的顶端-基底极性通过调控不对称分布转录因子Prospero的阈值，精确调控果蝇肠道干细胞数目的分子机制，值得关注。

肠道干细胞果蝇蛹期研究论文基础研究不对称分裂

肠道干细胞

通用转录因子TAF4如何维持肠干细胞功能？

Taf4是通用转录因子TFIID的一个亚基，TFIID是RNA聚合酶II前起始复合物的组成部分，与组织特异性转录因子相互作用以调节基因表达。适当的基因表达在肠上皮细胞中尤其重要，而肠上皮细胞由干细胞不断更新而来。Cell Death and Differentiation近期发表的文章，发现Taf4通过对抗PRC2介导的干细胞中基因表达程序的抑制，确保肠上皮的正常发育、稳态和免疫微环境。

肠道干细胞多梳抑制性复合物2 (PRC2) TAF4

肠道干细胞

肠道干细胞的圆锥形状对其功能有关键作用！

干细胞微环境来源的因子能够调控干细胞活性，而这些细胞的形状是否也发挥着关键作用并不清楚。近期发表在Science Advances杂志上的研究利用类器官和生物工程组织培养平台证明了Lgr5+ISCs的圆锥形状有助于其自我更新和功能。抑制非肌球蛋白II（NMII）驱动的尖端收缩和衰老能够降低生态位的弯曲率和调控ISC的形状，从而影响干细胞的功能。该研究表明尖端收缩诱导ISCs侧表面积的增加促进了其与邻近细胞之间的互作，干细胞微环境的弯曲拓扑结构已经进化到最大限度，进而提高ISCs和邻近细胞之间的信号传导。

肠道干细胞细胞形状干细胞微环境衰老

肠道干细胞

iMeta：马曦团队综述肠道菌群与干细胞巢互作维持肠内稳态平衡

对于目前肠干细胞和肠道菌群的相互作用机制仍不清楚，中国农业大学马曦团队近期在iMeta发表综述，阐述了肠道干细胞与肠道菌群互作的主要研究进展，探讨肠道菌群对肠干细胞的调控作用。肠道菌群-干细胞巢互作的重大进展将共同推动我们更接近肠道疾病干预潜在靶点的突破。作者希望本文的内容能够填补空白，并为肠道干细胞领域提供有用的信息。此外，这些领域内的重要进展也共同推动了通过菌群移植在再生医学和癌症治疗方面的临床突破。

肠道干细胞生态位菌群后生元肠道疾病

肠道干细胞

肠道快速增殖细胞居然也可助力维持干细胞功能？

肠上皮的稳态维持和再生由ISCs(肠干细胞)的增殖所驱动，隐窝干细胞微环境的有丝分裂分子能够调控该过程，而目前调控这些有丝分裂分子的机制并不清楚。JEM近期发表的一项研究表明，由URI所标记的TA（快速增殖）细胞能产生R-spondin促进ISC增殖，并且URI对TA的功能和保持肠道组织的完整性至关重要。该研究揭示了TA细胞一个意想不到的功能，其能够调控炎症过程和产生R-spondin，对维持ISC增殖和组织再生至关重要。

肠道干细胞 R-spondin TA细胞干细胞增殖和再生

胆汁酸

国内团队Cell子刊：肝脏胆汁酸代谢轴或可调控肠上皮损伤修复

肠上皮屏障损伤在炎症性肠病细胞和分子发病机制研究中备受关注，多项研究报道，胆汁酸是肠上皮屏障功能的重要调控物质，但其相关机制尚未阐明。近日，中国科学院上海药物研究所何世君、谢岑、美国国立卫生研究院Frank J. Gonzalez及团队在Cell Stem Cell发表最新研究，发现活动期IBD患者和结肠炎小鼠体内胆汁酸代谢紊乱，肝脏中合成CA的CYP8B1酶异常活化，揭示了FXR激动剂通过调节炎症和促进肠上皮损伤修复从而改善肠道炎症的药理机制。总之，该研究进一步拓宽了“肠病肝治”思路，为进一步借助FXR激动剂在肠道炎症性疾病中发挥临床应用奠定了基础，值得参考。

胆汁酸研究论文基础研究肠道炎症 FXR激动剂

肠道干细胞

Cell子刊：GsdmC抑制凋亡，维持结肠干细胞生存

肠上皮的形态发生由肠干细胞维持的。Developmental Cell近期发表的文章，GsdmC mRNA的N6-腺甲基化是结肠Lgr5+肠干细胞存活所必需的，以维持小鼠正常结肠粘膜形态发生。研究结果显示，GSDMC可以维持结肠干细胞的线粒体膜电位和功能完整性，抑制因细胞色素c释放而诱发的细胞凋亡。

肠道干细胞 Gsdmc N6腺甲基化结肠上皮

肠道干细胞

EGFR信号如何改变肠干细胞代谢并调控其生长与分裂？

EGFR-RAS-ERK信号可以促进多种细胞类型的生长和增殖，其过度激活会导致癌症发生。目前对EGFR的上游在信号转导过程中有深入的研究，但对其下游效应分子的特性和功能的研究较少。Current Biology近期发表的一项研究报道了EGFR信号及其下游靶基因Pnt和Ets21C不仅可上调细胞周期基因，还可上调线粒体的生物发生和脂肪酸氧化等基因，揭示了EGFR信号如何改变干细胞的代谢以及如何激活细胞生长和分裂的新机制。

肠道干细胞生长和分裂线粒体

肠道干细胞

Nature：首次发现肠道干细胞在隐窝中能逆向迁移

肠道干细胞细胞迁移干细胞巢

肠道干细胞

Nature子刊：脂肪酸从头合成对维持肠干细胞至关重要

肠道上皮细胞（IEC）不仅发挥物理屏障功能，还发挥营养摄取和免疫调节作用。而这些功能不仅仅受饮食和肠道菌群的影响，同时也受IEC自身的细胞内代谢的调节。有研究显示，脂肪酸代谢过程对肠道干细胞（ISC）维持和功能的调控具有关键影响，特别是从头开始的脂肪酸合成（FAS）对维持胚胎干细胞的多能性和促进诱导多能干细胞的形成至关重要，但这一过程在ISC中的意义目前尚不清楚。近期一篇发表在Nature Communications的研究，通过对IEC乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）缺陷小鼠的研究，证实对从头开始的FAS对ISC的维持至关重要，可作为肿瘤抑制靶点用于临床治疗。这一研究成果为FAS在结肠癌发展和治疗中的作用提供了新的见解。

肠道干细胞脂肪酸从头合成乙酰辅酶A羧化酶1 PPARδ/β-catenin通路肠类器官

肠道干细胞

Cell子刊：淋巴管是调节肠干细胞活性的信号枢纽

肠道中的淋巴管具有运输膳食脂质、免疫监视和清除组织液等重要功能，但淋巴管在调控肠道干细胞方面是否也有潜在作用，尚不清楚。Cell Stem Cell近期发表的这项研究，通过整合空间和单细胞转录组学数据，并开发计算方法，精细绘制了隐窝-绒毛轴上的细胞和基因表达图谱，进一步通过结合体内外功能实验（小鼠、类器官等），表明肠隐窝底部的淋巴管是调节肠干细胞活性的信号中枢，在促进干细胞维持方面发挥关键作用。

肠道干细胞淋巴管干细胞巢

肠道干细胞

Nature子刊：CCN1与整合素互作，调控肠干细胞增殖和分化

隐窝底部的肠道干细胞（ISC）通过自我更新和分化之间的平衡促进了肠道稳态。Nature Communications发表的这项研究，揭示了一种调控ISC增殖和分化平衡的新机制。该研究表明，隐窝底部的分泌性基质蛋白CCN1与整合素αvβ3/αvβ5发生互作，通过其下游的2条不同通路，分别调控Notch和Wnt信号，从而调节ISC稳态。

肠道干细胞

肠间充质细胞

PDGFRα+间充质细胞的自噬，维持肠干细胞

自噬缺陷是炎症性肠病（IBD）的危险因素，其机制尚不清楚。PNAS近期发表的一项研究发现，自噬作用对于维持PDGFRα+间充质细胞（PMC）的代谢和存活有关键作用，自噬的快速丧失导致由PMC缺失引起的肠道干细胞死亡，导致回肠损伤。这可能是促发IBD的一个致病因素。

肠间充质细胞细胞自噬肠道干细胞肠屏障炎症性肠病

IBD

Nature Reviews：促进粘膜愈合，治疗IBD（综述）

目前几乎所有可用的炎症性肠病（IBD）治疗方法都是通过抑制炎症来发挥作用。然而，考虑到与慢性免疫抑制治疗相关的感染性和肿瘤性疾病负担，在没有免疫抑制的情况下实现粘膜愈合的目标颇有前景。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的综述文章，回顾了可用于直接促进粘膜愈合的分子靶点的多样性、确定新的潜在途径的实验模型和一些预期的IBD潜在疗法。推荐阅读！

IBD 粘膜愈合免疫抑制肠道干细胞类器官

肠道干细胞

Cell子刊：微生物如何通过免疫通路调控肠干细胞分化？

肠干细胞（ISC）可分化为具有吸收功能的肠细胞（EC）和具有分泌功能的肠内分泌细胞（EE）。Cell Reports近期发表的一项果蝇研究表明，共生菌群和病原体可对ISC的分化命运造成不同影响，进而影响肠上皮细胞的组成，并揭示了两个免疫通路在其中的介导作用。

肠道干细胞菌群-宿主互作干细胞分化果蝇

肠道屏障

Cell：黏蛋白唾液酸化增强肠道黏液屏障，促进与菌群和谐共生

肠道黏液层构成了防止细菌入侵的第一道防线，也为菌群提供营养和栖息地，促进宿主-菌群共生。然而，宿主如何控制黏液屏障的完整性以及与菌群的共生关系，这其中仍有很多未知。Cell最新发表了美国NIH吴船团队与合作者的研究，发现由唾液酸转移酶ST6GALNAC1（ST6）介导的黏蛋白唾液酸化（一种糖基化修饰），可保护肠道黏液屏障（防止其被细菌降解），并调控肠道菌群稳态，从而影响宿主对肠道炎症的易感性。这些发现强调了黏液屏障在宿主-菌群共生关系以及肠道炎症性疾病发生发展中的重要性，为炎症性肠病（IBD）等相关疾病的治疗提供了新思路。

肠道屏障唾液酸化黏蛋白糖基化宿主-菌群互作肠道菌群

肠道干细胞

Cell子刊：生物素调节肠道干细胞和宿主-菌群互作

生物素（维生素B7）是一种水溶性必需维生素，哺乳动物和果蝇无法合成，只能从饮食和微生物群中获取。通过提供生物素和其他必需B族维生素，微生物群可以拯救在营养缺乏条件下饲养的果蝇的生存。钠依赖性复合维生素转运蛋白Smvt在肠道中表达，负责生物素、泛酸盐以及硫辛酸的吸收。在条件性肠道特异性Smvt基因敲除小鼠中，生物素的吸收完全依赖于Smvt。果蝇中肠的细胞特异性转录组分析显示Smvt在肠道干细胞（ISC）中表达，并控制ISC增殖和肠道内环境稳定，但Smvt的作用机制尚不清楚。发表在Cell Reports上的一项研究在果蝇体内研究了Smvt的肠道作用，以及生物素对ISC功能和肠道菌群相互作用的贡献，表明通过生物素直接调节肠道微生物组可以作为一种治疗由菌群失调引起的疾病和控制肿瘤发生的方法。

肠道干细胞生物素果蝇干细胞分化肠道菌群

肠道干细胞

肠干细胞在稳态和癌症中的动态变化（综述）

干细胞在癌症发生发展中的作用，是一个研究热点，对于研发新的预防和治疗方法有重要意义。Trends in Cancer发表的这篇综述，重点探讨了在稳态和肠癌中，肠道干细胞及其与所处微环境（干细胞巢）的相互作用。

肠道干细胞干细胞巢结直肠癌

肠道干细胞

Nature子刊：如何利用肠道干细胞分化出肠内分泌细胞？

肠内分泌(EE)细胞是人类体内分泌激素最多的细胞，是能量稳态和胃肠道功能的重要调节者。在体外，由于将人肠干细胞(ISCs)转化为功能性EE细胞的难度大，因此阻碍了其在疾病发病机制和临床治疗研究的进一步发展。Nature Communications近期发表的文章，利用小分子靶向介导内胚层发育和/或激素产生的内源性大麻素受体信号通路，JNK和FOXO1，成功诱导人十二指肠和直肠ISCs分化出肠内分泌细胞，这对理解疾病的发病机制和基于细胞的治疗的发展具有重要意义。

肠道干细胞肠内分泌细胞 JNK信号通路 FOXO1信号通路

组织修复

Nature子刊：肠内分泌细胞如何帮助肠干细胞修复肠道损伤？

肠道干细胞（ISC）对肠组织损伤的修复至关重要，Nature Communications发表的这项研究以果蝇为模型，发现肠内分泌细胞响应肠道损伤，进而协助ISC向损伤处定向迁移，促进损伤修复，并揭示了相关分子机制和非经典Wnt信号在该过程中的介导作用。

组织修复肠道干细胞肠内分泌细胞

肠道干细胞

Nature子刊：平滑肌如何调控肠道干细胞巢和肠上皮再生？

平滑肌是肠道的一个重要组成部分，维持肠道结构和产生肠道蠕动。然而，人们对平滑肌细胞可能具有的其他作用知之甚少。Nature Communications发表的这项研究发现，肠道平滑肌表达的基质金属蛋白酶MMP17，是肠上皮再生和肠干细胞巢的调节因子。

肠道干细胞肠上皮再生组织修复平滑肌

肠上皮

肠道毒感染后，不同细胞协作修复肠上皮损伤

多数肠道疾病中都存在肠上皮损伤，对营养吸收、激素分泌及抗菌防御有不良影响。了解损伤后的上皮修复和再生有助于研发促进肠道功能恢复的治疗方法。PNAS发表的这项研究，在小鼠模型中用单细胞测序方法探索了轮状病毒感染后的肠上皮应答，揭示了肠上皮修复过程中不同细胞类型的共同协作，表明病毒感染刺激了由肠干细胞驱动的修复程序，产生用于损伤修复的未成熟肠上皮细胞，并发现tuft细胞（或称“簇细胞”）也参与其中。

肠上皮肠道病毒感染组织修复肠道干细胞单细胞测序

肠胶质细胞

Cell子刊：肠神经胶质细胞如何调控肠干细胞

肠神经系统由丰富的肠神经胶质细胞（EGCs）和神经元网络组成，尽管EGCs紧邻肠干细胞，但它们对干细胞的影响尚不清楚。Cell Stem Cell发表的文章发现，EGCs能够控制肠道稳态和再生过程中的干细胞活性。单细胞分析和小鼠遗传学研究表明，在修复和慢性炎症的早期阶段，特定的GFAP+EGCs群体被激活，并刺激干细胞反应，促进粘膜早期再生。本研究强调了功能性胶质细胞异质性影响肠干细胞行为和再生反应的机制。

肠胶质细胞肠道干细胞肠道干细胞再生

α-linolenic acid

云南农业大学：α-亚麻酸促进肠道干细胞增殖的机制

肠道干细胞（ISCs）的增殖和分化是肠道更新和再生的基础，肠道菌群在其中起着重要作用。膳食营养具有调节ISCs活性的作用，然而α-亚麻酸（ALA）的调节作用却鲜有报道。来自云南农业大学的田洋、盛军等人发表在Molecular Nutrition & Food Research上的一项小鼠研究表明，瘤胃菌科产生的短链脂肪酸异丁酸通过激活Wnt/β-catenin信号通路介导ALA促进ISCs增殖，提示ALA可能作为益生元用于预防和治疗肠道损伤。

α-linolenic acid 营养-菌群互作肠道干细胞肠道菌群

肠上皮

Nature子刊：高脂高糖饮食如何改变肠干细胞以促代谢疾病和肿瘤？

肠道的过量营养摄取和激素分泌改变，会破坏机体的能量平衡，从而促进肥胖、2型糖尿病和结直肠癌，这种功能失调可体现在肠干细胞（ISC）层面上。然而，目前尚不清楚促肥胖的饮食如何影响ISC的特征和命运。Nature Metabolism近期发表的一项研究，结合单细胞测序、细胞谱系示踪和代谢组学方法等，揭示了促肥胖饮食对小鼠小肠上皮细胞（特别是肠干细胞）组成、细胞特征和功能（如营养吸收和内分泌）的影响，并揭示了相关的信号通路变化，为促肥胖饮食如何促进代谢综合征和消化道肿瘤提供了新见解。

肠上皮肠道干细胞高脂高糖饮食肠内分泌细胞

高脂饮食

Cell子刊：高脂饮食破坏菌群-干细胞-免疫细胞互作，促进肠癌

高脂饮食（HFD）如何促进大肠癌的发生？Cell Stem Cell近期发表的研究发现，HFD能够破坏由肠干细胞上表达的抗原呈递分子MHC II所介导的菌群-干细胞-免疫细胞互作，从而促进肠道肿瘤的发生。

高脂饮食肠道干细胞抗原呈递结直肠癌肠道菌群