Scott Kopetz

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文章数：11篇

MEK和CDK4/6的双重抑制或可治疗RAS突变的结直肠癌

45%的结直肠癌（CRC）会发生KRAS和NRAS突变，因此MAPK途径和CDK4/6双重抑制被认为是一种潜在的治疗策略。Cancer Research近期发表的文章，通过使用转移性结直肠癌（mCRC）患者来源的异种移植（PDX）模型以及临床数据，证明了MEK-CDK4/6联合抑制对RAS突变型结直肠癌的治疗效果和安全性，并鉴定出患者对治疗响应的生物标志物。

结直肠癌 RAS突变 MEK抑制 CDK4/6抑制剂

结直肠癌治疗

Lancet子刊：Sotorasib用于KRAS G12C突变结直肠癌的末线治疗

Sotorasib是一种KRAS G12C突变抑制剂。The Lancet Oncology上发表的一项2期临床试验结果，在经过至少三线化疗后进展的KRAS G12C突变结直肠癌患者中发现，Sotorasib治疗的客观缓解率为9.7%，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为10.6个月。

结直肠癌治疗 Sotorasib 研究论文医学研究 2期临床试验

结直肠癌肝转移

沈西凌+卜鹏程：靶向染色质重塑或能治疗肠癌肝转移

大肠癌（CRC）主要转移至肝脏，是CRC相关死亡的一个主要原因。杜克大学沈西凌团队与中科院生物物理所卜鹏程团队近期在Advanced Science发表合作研究，通过表观遗传和转录组分析技术等对小鼠模型和临床数据集进行分析，表明在肝脏中生长的CRC转移癌细胞经历了染色质重塑，并鉴定出HGF-PU.1-DPP4染色质重塑轴或能作为治疗CRC肝转移的有效靶点。

结直肠癌肝转移染色质重塑表观遗传

XPO1抑制剂+细胞周期检查点抑制剂，抑制TP53突变型大肠癌

来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现XPO1抑制剂可诱导TP53突变的结直肠癌细胞的死亡，而使用XPO1抑制剂后再使用ATR抑制剂（或CDK4/6抑制剂），可起到协同的抗肿瘤作用，从而显著延长TP53突变结直肠癌小鼠的生存期。机制上，TP53突变的结直肠癌细胞存在G1期检查点缺陷，无法停留在G1/S期以促进DNA修复，因而在XPO1抑制剂的诱导下发生严重的DNA损伤，需要依赖于ATM/ATR-CHK1/2轴激活G2/M期的DNA损伤检查点。

结直肠癌研究论文基础研究 XPO1抑制剂 ATR抑制剂

胃肠道癌中的非编码RNA（综述）

最新发表在Gut上的综述总结了三种最常研究的非编码RNA（ncRNAs）——microRNAs、长非编码RNA和循环RNA）在肿瘤形成和发展中的作用，分析其生物学及转化价值，如作为胃肠癌诊断、治疗评估及预后的生物标志物等。此外，基于ncRNAs的新疗法主要为靶向抑制过度表达的致癌ncRNA，以及恢复被下调的具有肿瘤抑制作用的ncRNA。

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NEJM：结直肠癌药物联合治疗三期临床试验

BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者预后较差，初始治疗失败后中位总生存期为4至6个月。由于通过表皮生长因子受体信号通路的重新激活，单独抑制BRAF的疗效有限。最新发表在New England Journal of Medicine杂志的非盲3期临床试验纳入665例BRAFV600E突变转移性结直肠癌（CRC）患者，并随机分为三组。首要终点是三联组相比对照组的总生存期和客观有效率，次要终点为双联组相比对照组的总生存期。该文章报告的是预先指定的中期分析结果。恩科拉非尼、西妥昔单抗和比尼美替尼联合治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，其总体生存期明显长于标准治疗。

结直肠癌 BRAF V600E突变恩考芬尼比美替尼西妥昔单抗

国内团队：AMPKα1调节氧化还原平衡促进结直肠癌细胞生长

在接受基础治疗后，II期与III期CRC患者表现出不同的临床预后，5年生存率在50%到87%之间，但其差异的潜在机制仍不清楚。来自中山大学癌症中心的王峰、徐瑞华团队和德州大学MD安德森癌症中心的Scott Kopetz团队合作发表在Oncogene上的研究，揭示了AMPKα1（异三聚丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）与结直肠癌（CRC）患者生存与预后的关系及其相关机制，发现AMPKα1或可预测CRC患者预后，且AMPKα1抑制联合联合奥沙利铂可能应用于CRC患者治疗。

结直肠癌 AMPKα1 谷胱甘肽谷胱甘肽还原酶奥沙利铂

PDX模型在结直肠癌转化研究中的应用（综述）

患者来源的异种移植模型（PDX）被认为可较好地反映肿瘤异质性及肿瘤微环境，在肿瘤治疗药物研发、相关生物标志物鉴定、耐药机制研究中被广泛应用。Cancers上发表的一篇综述文章，详细介绍了PDX模型应用于结直肠癌转化研究原理、挑战及现状，并讨论了PDX模型的未来发展方向。

PDX模型 Precision Medicine DRUG DEVELOPMENT avatar models co-clinical trials

Cell子刊：KRAS突变驱动结直肠癌中的免疫治疗耐药性

KRAS的G12D突变可对免疫检查点抑制剂治疗产生耐药性，但其机制尚未明确。《Cancer Cell》上发表的一项最新研究发现，该突变可通过抑制2型干扰素调节因子（IRF2），促进骨髓源性抑制细胞（MDSC）向肿瘤微环境中的浸润，从而产生免疫抑制，介导了对免疫检查点抑制剂治疗的耐药性。进一步研究发现，IRF2的表达量越高，结直肠癌患者对PD-1单抗治疗的响应越好，提示KRAS-IRF2轴或可在肿瘤精准医疗中发挥重要作用。

结直肠癌 Colorectal cancer (CRC) KRAS IRF2 CXCL3

转移性结直肠癌

JCO：PD-1抗体联合CTLA-4抗体，治疗转移性结直肠癌再创新高

这是最新一期Journal of Clinical Oncology[IF：24.008]发表的重要II期临床试验结果，对转移性dMMR/MSI-H结直肠癌患者，相比单独使用Nivolumab（PD-1抗体），联合使用Nivolumab和ipilimumab（CTLA-4抗体）可明显提高客观缓解率，一年无进展生存率和总生存率也得到进一步提高，临床功能改善显著。这是继晚期肾癌和黑色素瘤后，两种单抗强强联手再次创造的癌症免疫疗法新纪录。

转移性结直肠癌免疫疗法抗PD-1单抗抗CTLA-4单抗 DNA错配修复缺陷(dMMR)

结肠直肠癌

Nature Reviews：更好理解大肠癌分子亚型以精准治疗（综述）

更好地了解结肠直肠癌的不同转录组亚型，包括肿瘤、基质、免疫等组分是未来治疗结肠直肠癌的发展方向，这篇综述值得读一读。

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