杯状细胞

丙酸是一种短链脂肪酸，由菌群发酵纤维产生。丙酸可调节免疫和代谢，发挥有益健康的作用。多形拟杆菌等关键肠道细菌会产生丙酸，但其生化途径和具体功能仍待研究。上海交通大学医学院附属瑞金医院刘瑞欣、王计秋、王卫庆、宁光与团队在Cell Host and Microbe发表的一项最新研究中，鉴定出拟杆菌中参与丙酸生物合成的关键酶——甲基丙二酰-辅酶A变位酶，并证明该途径可促进肠道杯状细胞分化和粘液完整性，从而帮助抵抗结肠炎，维持肠道稳态。

菌群代谢肠道菌群多形拟杆菌短链脂肪酸丙酸

肠道免疫

西湖大学Science：小肠黏膜免疫中的神经免疫新机制

神经调节肽U（NMU）是一种神经肽，可由肠道的胆碱能神经元产生。NMU可通过激活表达其受体NMUR1的2型天然淋巴细胞，驱动2型免疫反应，但NMU是否激活2型免疫中的其他细胞（如嗜酸性粒细胞）仍存争议。西湖大学徐和平团队在Science发表的一项最新研究中，鉴定出小肠中存在的表达NMUR1的嗜酸性粒细胞亚群，揭示了NMUR1在该亚群中的功能，并表明由NMU-NMUR1信号介导的小肠嗜酸性粒细胞活化参与了对肠上皮细胞（杯状细胞）分化和屏障免疫（抗蠕虫黏膜免疫）的调控，强调了神经免疫-上皮细胞交互作用在维持组织稳态中的重要性。

肠道免疫 2型免疫嗜酸性粒细胞神经免疫小肠

黏液

Cell子刊：自噬通过缓解内质网应激，促进黏液正常分泌，维持肠道稳态

杯状细胞是一种分布于黏膜柱状上皮细胞之间的黏液分泌细胞，其主要功能是合成并分泌黏蛋白，形成黏膜屏障以保护上皮细胞。自噬是一种细胞内在循环机制，在内质网（ER）应激时被激活，杯状细胞对自噬或ER应激反应途径中的扰动高度敏感。然而，杯状细胞如何控制它们分泌的黏液量，以及为什么需要自噬才能实现正常的杯状细胞功能，其确切原因尚不完全清楚。Cell Host and Microbe最新发表了来自以色列巴伊兰大学Shai Bel教授团队的重要研究，发现自噬可以缓解杯状细胞中的ER应激以促进黏液分泌，保护肠道屏障，缓解结肠炎，并受肠道菌群和Nod2的调节。

黏液自噬研究论文基础研究炎症性肠病（IBD）

伤害感受神经元

杨大平等Cell突破：疼痛感受神经指挥杯状细胞分泌黏液，保护肠屏障

神经与肠上皮间的互作在肠道生理过程中具有关键作用。然而，感觉神经与上皮细胞之间的信号机制及其在肠屏障调控中的作用，目前仍所知甚少。Cell最新发表了来自哈佛大学医学院Isaac M. Chiu教授团队、杨大平博士作为共同一作的重要研究，发现痛觉感受神经能响应肠道菌群和饮食信号而释放神经肽CGRP，CGRP通过作用于邻近的杯状细胞上表达的受体Ramp1，诱导杯状细胞分泌黏液，发挥对肠黏膜屏障的保护作用。这是Cell近期发表的第二篇关于疼痛感受神经对肠道的保护作用的研究（另一篇见此（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1059964110）），有兴趣的读者不妨两篇论文一起阅读。

伤害感受神经元肠上皮肠屏障杯状细胞肠道黏液层

小肠隐窝

Science子刊：小肠杯状细胞黏蛋白分泌的特殊方式

肠道粘液屏障是肠道上皮抵御肠道中细菌入侵的最重要的物理屏障。这层物理屏障由肠道上皮中特化的细胞——杯状细胞分泌肠粘液蛋白MUC而形成。目前对于杯状细胞粘液蛋白分泌的方式的研究主要集中在气管中黏液蛋白的分泌和结肠中黏液蛋白的分泌。研究显示，气管中黏蛋白的分泌是一种持续的胞吐过程，而结肠中黏蛋白的分泌则采取的是复合胞吐。但是小肠的功能和微生态环境有其独特性，不同于大肠，小肠肠上皮细胞更多的执行营养物质的摄取，因此更容易受到细菌的侵袭。因此小肠中黏蛋白的分泌采取何种方式以应对小肠特殊的微生态环境尚不明确。近期一篇发表在Science子刊Science Signaling上的研究着重关注了小肠中不同位置杯状细胞黏蛋白分泌的方式，发现小肠隐窝中黏蛋白的分泌是由其临近细胞离子运输来决定，而且是不同于已经报道的方式进行分泌，研究人员将这种新的分泌方式命名为“扩张分泌”，该分泌方式在保证小肠隐窝无菌环境中发挥着重要作用。

小肠隐窝杯状细胞黏蛋白分泌肠细胞离子运输毒蕈碱通路M3受体

杯状细胞

Nature Reviews：一文读懂杯状细胞与肠道稳态及炎症的关系（综述）

肠道面临着包括内在和外来的诸多挑战，而肠道中杯状细胞产生的黏液层能为肠道提供保护功能。近期Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的综述详细地介绍了杯状细胞与肠道稳态、肠道保护、免疫系统、肠道发育和炎症发生的关系，同时概述了杯状细胞和粘液层的改变与肠道稳态、与包括结肠炎在内的慢性炎症性疾病的发展的联系，值得一看！

杯状细胞粘液层肠道稳态肠道炎症

宿主-菌群互作

ERN2介导宿主-菌群互作，促进结肠杯状细胞发育

胃肠道和呼吸道黏膜表面的上皮细胞独特地表达ERN2/IRE1β，这是进化上最保守的内质网应激传感器ERN1/IRE1α的一个类似物。ERN2如何在宿主-环境界面发挥作用，以及为什么会演化出第二个类似物，还不完全清楚。Journal of Clinical Investigation发表的这项研究对上述问题进行了探索，表明ERN2介导肠道微生物和结肠上皮之间的相互作用，从而维持肠道稳态和宿主防御。

宿主-菌群互作肠屏障杯状细胞肠道菌群内质网应激

结肠炎症

浙江大学：肠上皮中STIM1缺失或减少结肠炎症和肿瘤发生

STIM1是SOCE（储存操作的钙离子进入）过程的一个不可或缺的组成部分，可促进结直肠癌和T细胞介导的炎症性疾病。而肠上皮细胞的STIM1是否参与炎症性肠病的病理过程尚不清楚。浙江大学的韩卫东团队在CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology发表文章，发现结肠炎中，肠上皮中STIM1缺失通过缓解杯状细胞的内质网应激，维持黏液层的完整，从而控制共生菌对肠上皮的刺激。即STIM1是维持肠道屏障的重要调控因子，是IBD治疗的潜在靶点。

结肠炎症结肠癌 STIM1 杯状细胞黏液层

肠道免疫

肠道上皮的GPR35维持杯状细胞以对抗致病菌感染

Mucosal Immunology上发表的一项最新研究结果，发现肠道上皮表达的GPR35可通过维持杯状细胞的数量，在防御致病菌感染中发挥重要作用，肠道上皮特异性缺失GPR35可促进杯状细胞焦亡，从而促进致病菌感染。

肠道免疫 GPR35 肠道致病菌感染研究论文基础研究

肠屏障

陈烨团队：丁酸调节巨噬细胞-杯状细胞互作，促进肠屏障修复

溃疡性结肠炎（UC）与菌群代谢物、肠上皮细胞和巨噬细胞之间的动态互作失调有关，然而其具体机制仍待阐释。南方医科大学陈烨团队近期在Clinical Science发表研究，发现菌群代谢产物丁酸，通过促进肠道巨噬细胞M2极化，经WNT-ERK1/2轴，恢复肠上皮杯状细胞的数量和功能，从而促进了结肠炎中的肠道粘液屏障修复。这些发现为治疗UC提供了新思路。

肠屏障巨噬细胞丁酸杯状细胞粘液屏障

肠屏障稳态

FOXO1调控杯状细胞功能，影响肠屏障和菌群平衡

肠道是动物进行营养物质消化和吸收的主要器官，同时也是保护动物机体的重要器官。肠道屏障主要由机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障四部分组成。其中由杯状细胞分泌而形成的黏液屏障是肠道屏障中最直接与外界环境接触的第一道屏障，在维持肠道稳态以及肠道菌群共生平衡中发挥着重要的作用。但是，目前对机体调控黏液屏障稳态和肠道菌群平衡的复杂的调控网络和调控机制尚未进行深入的的研究。近期一篇发表在Journal of Experimental Medicine上的研究发现，叉头盒转录因子O1（FOXO1）可以通过调控杯状细胞调节黏液屏障的稳态，FOXO1的缺失会导致杯状细胞自噬缺陷，进而导致黏液分泌紊乱和菌群失调，使得肠道上皮细胞紧密连接失调而肠上皮易感。

肠屏障稳态杯状细胞 FOXO1 细胞自噬黏液分泌

齿双歧杆菌

Cell子刊：齿双歧杆菌有助于恢复肠道黏液屏障缓解结肠炎

炎症性肠病（IBD）患者通常通常表现为黏液屏障损伤，杯状细胞分泌MUC2能力下降。研究认为导致杯状细胞分泌能力下降的主要原因是杯状细胞出现内质网应激以及氧化应激反应。谷胱甘肽是体内消除氧化应激的主要还原分子，但是由于肠道对于谷胱甘肽的吸收能力非常弱，因此无法通过直接口服谷胱甘肽进行治疗。齿双歧杆菌是一种肠道益生菌，可以分泌合成谷胱甘肽的中间底物γ-谷氨酰半胱氨酸。是否可以通过齿双歧杆菌可以用于肠道屏障的治疗以及其机制并不明确。近期一篇发表在Cell子刊Cell Reports上的工作齿双歧杆菌可以分泌谷胱甘肽合成的中间产物γ-谷氨酰半胱氨酸，可以被杯状细胞摄取，从而降低ROS，抑制NF-kB通路激活，缓解炎症导致的ER应激，对肠道屏障起到保护作用。该研究为临床IBD的治疗提供了科学依据。

齿双歧杆菌杯状细胞 IBD 肠道屏障谷胱甘肽

肠道黏液层

Science：一种新发现的杯状细胞，对肠道黏液屏障的形成至关重要

杯状细胞（GC）是肠上皮中的一类分泌型细胞，其分泌的黏蛋白构成了肠道的黏液屏障，不仅保护肠上皮，也是宿主-菌群互作的关键界面。Science最新发表的一项研究发现，GC不是一类性质特点均一的细胞，而是能分为多个亚群，位于不同肠道区域的GC有着不同的功能特点。其中，存在于隐窝间肠上皮表面的GC（icGC），其分泌的黏液与由隐窝内GC分泌产生的黏液团在特性上有很大差别，两种黏液共同构成保护肠上皮的黏液屏障。icGC的缺陷会导致黏液屏障出现漏洞，从而增加机体发生结肠炎的风险。此前Science发表了另一项关于肠道黏液屏障的研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1085768948），有兴趣的读者不妨两篇文章一起读读。

肠道黏液层杯状细胞肠上皮结肠炎肠道屏障

干细胞分化

Science子刊：国内团队报道高效诱导杯状细胞新方法

肠道粘膜层是由杯状细胞分泌的Muc2等基质蛋白构成，是肠上皮机械屏障的重要组成部分，其在肠道稳态以及肠道疾病中发挥重要的作用。然而，由于尚没有很好的办法培养杯状细胞及建立体外肠粘膜层，该领域的研究仍然具有较大的挑战。近期解放军总医院付小兵团队在Science子刊Science Advance发表了一个研究工作，他们通过使用Repsox、CHIR99021以及细胞因子bFGF和BMP在体外培养系统中实现了将人类表皮干细胞成功诱导成为具有功能的杯状细胞。而且通过移植这些诱导的杯状细胞，可以促进小鼠结肠上皮的修复。这一研究成果为深入探索杯状细胞功能，研究粘膜层与肠道菌群的相互作用提供了重要的研究材料。

干细胞分化杯状细胞 RBCC 研究论文基础研究

结肠炎

LRRC26调控小鼠BK通道激活，预防结肠炎

杯状细胞（GCs）是肠上皮的特化细胞，对粘膜内稳态起着重要作用。GCs的功能之一是产生和分泌MUC2，MUC2是一种粘蛋白，形成覆盖上皮的肠粘液层的支架，并将肠腔病原体和共生微生物群与宿主组织分离。多种离子通道和转运体被认为对MUC2分泌有影响，但调节GC功能的具体细胞机制仍不完全清楚。富含亮氨酸重复序列的蛋白26（LRRC26）可调节已知的钙离子和电压激活的K+通道（BK通道），其特异定位于肠道内的分泌细胞。PNAS近期发表的文章，通过标记MUC2定位杯状细胞（GC），发现小鼠结肠GC中具有LRRC26相关的BK通道，静息条件下参与跨上皮电流活动，其维持正常钾通量对小鼠结肠炎具有保护作用。

结肠炎杯状细胞离子通道

杯状细胞

Science子刊：肠道杯状细胞在GVHD中的保护作用

移植物抗宿主病（GVHD）的组织学特征之一是杯状细胞的减少，但杯状细胞丢失在GVHD中发挥的作用尚未明确。Science Translational Medicine上发表的一项最新研究，发现在同种异体造血干细胞移植（HSCT）小鼠模型中，结肠杯状细胞减少，导致肠道屏障受损及菌群易位增加，而IL-25可通过促进结肠上皮细胞产生Lypd8而抑制鞭毛细菌的运动，以恢复结肠杯状细胞，并抑制菌群易位及炎症因子产生，从而缓解小鼠的GVHD。另外，在接受同种异体HSCT的患者中，可观察到结肠杯状细胞的丢失与较差的预后相关。综上，肠道杯状细胞在GVHD中起到保护性作用，而IL-25或可作为GVHD的潜在辅助疗法。

杯状细胞杯状细胞 IL-25 同种异体造血干细胞移植移植物抗宿主病

肠道病毒感染

Nature子刊：星状病毒感染杯状细胞，增强肠道屏障功能

星状病毒是引起小儿腹泻的全球性原因，但对其研究较少。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现星状病毒的主要靶细胞为小肠上皮中分泌粘液的杯状细胞，星状病毒感染可促进杯状细胞分泌粘液以增强肠道粘液屏障功能，从而抑制致病性大肠杆菌的感染。

肠道病毒感染肠道屏障星状病毒杯状细胞 Giulia Angelini

食管癌

Notch调节的BE分化促进食管癌进展

巴雷特氏食管（BE）如何进展为食管腺癌（EAC）的机制尚不明确。Notch信号在胃肠道中维持干细胞群体，并在癌变过程中功能失调。最新发表在Gastroenterology的研究探讨了在EAC的发病机制中，Notch信号通路与杯状细胞成熟之间的关系，而杯状细胞的成熟是BE的一个重要特征。该研究发现Notch信号有助于激活NF-κB并调节胃贲门祖细胞的分化。在人类食管组织中，BE向EAC的进展与杯状细胞密度降低和Notch表达水平升高有关。

食管癌巴雷特氏食管杯状细胞癌变

肠道屏障

国内团队：TRIM34维持肠道屏障完整性以抑制结肠炎症及相关肿瘤

来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的孙兵团队、李劲松团队、Yaguang Zhang团队及复旦大学附属华山医院的刘杰团队在Cellular and Molecular Immunology上发表的一项研究，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中发现，TRIM34缺失可降低杯状细胞分泌的黏蛋白Muc2，以破坏肠道屏障的完整性，从而导致小鼠结肠炎及结肠炎相关结直肠癌易感性的增加，并报道了TRIM34促进杯状细胞分泌Muc2的机制。在溃疡性结肠炎患者中，可发现TRIM34在结肠炎症部位的表达降低；在直肠腺瘤患者中，可发现TRIM34的表达与患者的生存期显著相关。该研究结果表明，杯状细胞中的TRIM34表达对于内黏液层的形成、抑制结肠炎症及肿瘤发生十分重要。

肠道屏障 Colon inflammation Goblet cell Toll-like receptor TRIM34

PHD3

青岛大学方靖团队：PHD3调控肠道杯状细胞生成的新机制

杯状细胞（goblet cell）是肠上皮中的一类分泌型细胞，其分泌的黏蛋白构成了肠道的防御屏障。有报道显示，脯氨酰羟化酶3（PHD3）的缺失导致肠上皮屏障功能障碍。然而，潜在的机制仍不清楚。来自青岛大学附属医院肿瘤研究所的方靖团队在Cell Death & Differentiation上发表的一项研究发现，PHD3通过调控关键转录因子ATOH1的稳定性调控杯状细胞的生成，并强调PHD3以非羟化酶依赖的方式在控制肠道杯状细胞生成中发挥作用。该研究结果揭示了通过PHD3调控杯状细胞生成的新机制。

PHD3 杯状细胞蛋白互作 ATOH1 Kaikai Zhang

神经免疫

Cell：肠神经产生IL-18，强化肠屏障的抗感染免疫

肠黏膜屏障免疫，在维持共生菌群和抵抗肠道细菌感染方面，起关键作用。过去人们认为，这种作用主要由肠道免疫系统和肠上皮来介导，但近期研究指出，肠神经系统可能也在其中扮演重要角色。Cell发表的一项最新研究发现，肠神经能直接产生细胞因子IL-18，进而增加杯状细胞的抗菌肽表达，来强化肠道屏障对细菌入侵的抵抗能力，说明肠神经系统是抵御肠道致病菌的重要免疫介质。

神经免疫 neuroimmunology Mucosal immunology barrier immunity homeostasis

益生菌

副干酪乳杆菌D3-5及其胞壁成分，或能改善衰老相关的肠道渗漏和炎症

衰老个体的健康状况恶化，与肠道屏障功能减弱和炎症增加有关。GeroScience近期发表的一项研究，用线虫和小鼠试验表明，源自人体的副干酪乳杆菌D3-5，可通过其胞壁成分脂磷壁酸，促进肠道黏蛋白生成，从而减少衰老相关的肠道渗漏和炎症，促进健康老化。

益生菌 aging Cell wall cognition Goblet cell

IBD

Gut：结肠粘膜屏障功能异常促进溃疡性结肠炎发病

IBD IBD 溃疡性结肠炎病例-对照研究结肠粘膜

结肠上皮细胞

Nature：单细胞水平解析结肠上皮细胞多样性和IBD机制

在炎症性肠病（IBD）中，肠上皮屏障的破坏是主要特征之一。Nature刚刚发表的一项研究，用单细胞测序技术，分析了健康人和IBD患者的结肠上皮细胞亚型，发现了一种参与维持pH平衡的新吸收细胞类型，并揭示出杯状细胞及其分泌的抑菌抗蛋白酶分子WFDC2，在肠道屏障稳态中的关键作用。这些发现对于深入理解IBD中肠隐窝不同细胞类型的作用，以及相关靶向疗法，很有参考意义。

结肠上皮细胞炎症性肠病 Functional clustering Inflammation INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

菌群-免疫互作

Cell子刊：肠道菌群与免疫细胞互作影响癌变

菌群-免疫互作结肠癌髓系细胞巨噬细胞肠上皮

粘膜免疫

杯状细胞在粘膜免疫中的作用（综述）

来自Mucosal Immunology上的一篇综述，介绍了杯状细胞在肠道黏膜及其它部位黏膜中的作用，包括与黏膜菌群、黏膜免疫细胞的互作，并重点阐述了杯状细胞相关抗原通道的功能、形成与调节机制。

粘膜免疫杯状细胞杯状细胞相关抗原通道 Thea D Tlsty Thea D Tlsty

结直肠癌

抗生素促进大肠癌小鼠模型的癌症进展

家族性结肠息肉病患者常见Apc基因突变。在结直肠癌小鼠（Apc min/+）模型中，抗生素的使用不均匀地减少了肠道菌群，并减少了可分泌黏液的杯状细胞的数量，使黏液保护层变薄，促进肿瘤的发生。该研究表明，Apc突变个体长期使用抗生素可能促进肿瘤进展。

结直肠癌抗生素肠道菌群 APC基因突变杯状细胞

巨噬细胞

Nature子刊：巨噬细胞可调控肠上皮分化和稳态

肠上皮的更新和分化对肠道稳态很重要，Nature Communications近期发表的研究表明，肠道固有层中的CSF1R依赖性巨噬细胞，不仅调控Lgr5+肠道干细胞数量，还影响肠上皮细胞分化，包括与肠道免疫和屏障功能有关的潘氏细胞、M细胞和杯状细胞，说明肠壁中巨噬细胞的表型和数量的改变，可对肠粘膜抗原呈递产生影响。

巨噬细胞集落刺激因子1（CSF1）肠道干细胞潘氏细胞杯状细胞

杯状细胞相关抗原通道

Science子刊：小鼠肠道免疫耐受建立的关键时间窗口和通道

这是Science Immunology发表的重要研究，发现在小鼠断奶前的一段时间，是肠腔内免疫细胞建立对肠道细菌免疫耐受的关键时期。这是“卫生假说”的重要证据之一，Science网站在首页头条用“Licensing microbes for symbiosis批准微生物共生”作特别推荐，可见这项研究的重要意义。强烈推荐专业人士认真看看。

杯状细胞相关抗原通道免疫耐受卫生假说断奶杯状细胞

杯状细胞相关抗原通道

Science子刊：出生后10-20天，小鼠识别肠道细菌并建立免疫耐受

这是Science Immunology发表的重要研究，发现在小鼠断奶前的一段时间，是肠腔内免疫细胞建立对肠道细菌免疫耐受的关键时期。这是“卫生假说”的重要证据之一，Science网站在首页头条用“Licensing microbes for symbiosis批准微生物共生”作特别推荐，可见这项研究的重要意义。强烈推荐专业人士认真看看。

杯状细胞相关抗原通道免疫耐受断奶杯状细胞 Wenyu Shi