胚系突变

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胚系突变

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与遗传性结直肠癌相关的FAF1基因胚系突变

一部分结直肠癌患者表现出家族聚集性，但在其中发挥作用的遗传因素尚未明确。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，在具有结直肠癌家族史的家庭中，选取了数百名结直肠癌患者进行测序分析，鉴定出了FAF1基因中的2个特定胚系突变，均可编码不稳定的FAF1蛋白。机制上，携带上述任何一种突变的FAF1蛋白，均可导致结直肠癌细胞对凋亡的抗性，并促进NF-κB入核以增强Wnt信号通路，从而促进结直肠癌细胞的增殖。

结直肠癌 Wnt signaling programmed cell death gene editing Functional genomics

大规模基因检测 VS 指南推荐的胚系突变筛查：哪个更适合肿瘤易感基因发现

① MSKCC中心10336例患者同意进行肿瘤DNA测序，其中1040例晚期患者由其肿瘤医生转诊进行76种肿瘤易感基因的胚系分析，中位年龄58岁，65.3%男性，基因组分析时81.3%为IV期，主要为前列腺癌、肾癌、胰腺癌、乳腺癌和结直肠癌；② 182例（17.5%）携带肿瘤易感性相关的有临床意义的突变，包括149种中重度外显度突变，其中101例采用临床指南方法未检出突变，包括65种中重度外显度突变；③ 可遗传的突变发生频率与病例组合、分期及基础突变相关。

DNA测序外显突变肿瘤易感性胚系突变体细胞突变

BET抑制剂，提高PARP抑制剂的疗效

① PARP缺陷肿瘤，PARPi处理后获得HR优势的机制，如BRCA1/2功能储备的继发突变、PARP1表达缺失、53BP1、REV7或PTIP，产生耐药；② 联合PARPi，olaparib与20种典型的表观遗传学药物进行协同筛选，鉴定出BETis（JQ1、I-BET762和OTX015）可协同作用于HR优势肿瘤；③ 功能分析提示BET活性受抑，干扰HR的两个必需基因BRCA1和 RAD51的转录，减少HR，促进PARPi诱导的肿瘤细胞DNA损伤；④ HR优势乳腺癌和卵巢癌的动物模型中，BETi的处理增敏PARP抑制。

PARP抑制剂 BET抑制剂同源重组获得性耐药胚系突变

抗程序性死亡-1 (PD-1)

PD-1抗体用于dMMR的晚期肠癌：有效率52%！

① 2015年5月至2017年1月，梅奥诊所电子病例记载的19例dMMR CRC患者接受pembrolizumab治疗；② 12例在pembrolizumab之前接受≥2线治疗，Pembrolizumab中位周期数8，13例治疗≥6 周期；③ 首次评估DCR为68%，CR 5%、PR 47%和SD16%，自PD-1治疗开始，中位OS为16.1个月，12个月的OS为79%，中位PFS未达到，12个月的PFS为54%；④ pembrolizumab抗PD1治疗，dMMR mCRC患者长期临床获益，尤其是多线治疗的患者。

抗程序性死亡-1 (PD-1) 错配修复缺陷(dMMR) 结直肠癌(CRC) Pembrolizumab单抗 MLH1缺失

基因编辑、类器官模型：结直肠研究的利器

① 在体内功能解析的局限性，限制对参与肿瘤发生的基因的研究；② CRISPR-Cas9基因编辑结肠上皮细胞的Apc和Trp53抑癌基因，诱导形成原位肿瘤，Apc-编辑的结肠类器官原位移植；③ 在远端结肠接种ApcΔ/Δ；Kras（G12D/+）；Trp53Δ/Δ （AKP）小鼠结肠类器官和人CRC类器官并转移至肝；④ 应用该模型定性Lgr5（+）干细胞的克隆动态，在建立的结肠腺瘤中癌基因顺序激活；⑤ 该模型可在体内快速分析肿瘤相关基因的性质，重建肿瘤进展和转移的完整范围。

基因编辑结直肠癌(CRC) 胚系突变类器官原位移植 CRISPR-Cas9编辑

结直肠癌（CRC）

早发型肠癌：到底有多大比例携带胚系突变

① 遗传肿瘤综合征肿瘤风险高，需要密切监测；② 自2013年1月1日至2016年6月20日，总计450例50岁以下初诊年轻结直肠癌患者入组，微卫星不稳定和/或免疫组化检测错配修复（MMR）缺陷，二代测序检测25个肿瘤易感基因的胚系DNA；③ 72例（16%）患者出现基因突变，48例患者为MMR缺陷肿瘤，24例患者的阳性突变基因不符合既存的遗传学检测标准；④ 早发CRC突变频率高且广谱，应考虑进行多基因面板的遗传学咨询与检测。

结直肠癌（CRC）错配修复(MMR) 胚系突变微卫星不稳定(MSI) Sazid Hussain

转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)

BRCA2突变的前列腺癌：PARP抑制剂安全有效。

① 在原发性和转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）中开展二代测序（NGS）研究，鉴定出DNA修复基因胚系和体细胞缺陷的发生率高于预期，尤其是BRCA2基因；② 晚期mCRPC患者中鉴定出的胚系突变和体细胞缺陷，与PARP抑制剂（PARPi） olaparib和卡铂的疗效相关；③ 在前列腺切除标本中鉴定出纯合性和杂合性13q12缺失区域，确认BRCA2体细胞双等位基因（纯合性），无BRCA2 胚系异常；④ 多线治疗后，PARPi veliparib治疗后获得明显的影像学和生化学疗效。

转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC) 二代测序(NGS) BRCA2基因胚系突变体细胞缺陷

爹妈给了一个”癌基因“，怎么办？精准预防！（重磅综述）

① 胚系突变所致肿瘤的生物学的研究进展，改变了目前的治疗模式，促进精准预防，包括免疫肿瘤学和早期检测研究；② 精准肿瘤预防取决于准确的个体化风险评估；③ 肿瘤易感基因的胚系突变（如BRCA1和BRCA2，DNA错配修复MMR基因，APC，TP53等）在所有恶性肿瘤中占有一定比例，携带这些突变者是精准预防的理想候选人群；④ 重新定义了多种遗传易感性综合征相关的肿瘤谱，通过提高个体风险评估和开发新的干预方法以预防或阻断肿瘤而得到缓解。

胚系突变精准预防免疫肿瘤学遗传易感性 BRCA1突变