Ronald A DePinho

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Ronald A DePinho

文章数：7篇

致癌型KRAS如何影响癌症相关成纤维细胞？

结直肠癌（CRC）中，致癌KRAS抑制抗肿瘤免疫以促进肿瘤侵袭和转移。Cancer Discovery近期发表的文章，发现致癌型KRAS导致癌症相关成纤维细胞（CAFs）发生转化，从而驱动肿瘤血管生成和疾病进展。靶向致癌型KRAS-TFCP2-VEGFA轴可抑制肿瘤进展，或可成为CRC治疗的靶点。

结直肠癌 KRAS 癌症相关成纤维细胞

Nature：Y染色体如何令大肠癌更“凶险”？

性别对癌症的发病率、谱系和结果具有深远影响，在结直肠癌（CRC）中尤为突出，男性的转移率和死亡率更高，但这种性别差异的分子和遗传基础尚不明确。近日，发表在Nature上的这篇文章，发现KRAS致癌基因突变（KRAS* ）上调Y染色体基因KDM5D的表达，并通过破坏癌细胞粘附特性和肿瘤免疫促进KRAS* CRC的性别差异，为患有KRAS* CRC的男性降低转移风险提供了可行的治疗策略。

性别差异结直肠癌

抑制TDO2或是APC突变大肠癌的治疗策略

APC的失活在多种癌症类型中都很常见，并且是大多数散发性结直肠癌（CRC）的关键始发事件。APC的缺失会激活WNT信号，需要开发协同疗法进行肿瘤治疗。Cancer Discovery近期发表的文章，发现APC的缺失会激活TCF4-TDO2-AhR-CXCL5通路，进而增加肿瘤微环境中的巨噬细胞招募，维持肿瘤生长。同时表明删除或抑制TDO2或可治疗APC缺失突变的结直肠癌。

结直肠癌 APC突变 TDO2

肿瘤微生物组

Cell子刊：肿瘤真菌促进IL-33分泌和2型免疫反应，驱动胰腺癌进展

TH2细胞和2型天然淋巴细胞（ILC2）可通过分泌促肿瘤细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）来刺激肿瘤生长。这些2型免疫细胞如何迁移到肿瘤微环境中，其机制尚不清楚。Cancer Cell近期发表的这项研究表明，胰腺癌中，致癌突变KrasG12D可增加癌细胞分泌IL-33，且该过程依赖于肿瘤中的真菌（可能移位自肠道）。这些由癌细胞分泌的IL-33可促进肿瘤中的2型免疫反应，从而加速癌症进展。这些发现揭示了驱动胰腺癌进展的新机制，表明由肿瘤内真菌组驱动的IL-33分泌通路，或能作为治疗胰腺癌的新靶点。

肿瘤微生物组真菌组胰腺癌 2型免疫反应基础研究

端粒功能障碍

活化端粒酶或可治疗IBD

炎症性肠病（IBD）是一种慢性消耗性疾病，致病机理复杂。此前研究发现，端粒长度缩短以及端粒酶活性异常与IBD有着密切的关系，但通常认为端粒异常是IBD炎症的“结果”，而非“原因”。近期一篇发表在PNAS上的研究工作，通过对50岁以上的IBD患者病灶的分析，结合肠道类器官模型的研究，发现端粒异常是导致IBD的潜在病因之一。通过小分子药物重新激活IBD组织的端粒酶，可以有效抑制DNA损伤，缓解IBD炎症的发生，为临床治疗IBD提供了重要的线索和思路。

端粒功能障碍 YAP1/IL-18 TA-65 NAD 维替泊芬

Nature子刊：端粒功能障碍或促进肠道炎症

生殖系的端粒维持缺陷与人类炎症性疾病的发病率增加有关。Nature Communications近期发表的文章，揭示出端粒功能障碍可诱导上皮细胞中ATM-YAP1-pro-IL-18通路的激活，或是肠道炎症等组织炎症的关键诱因。

肠道炎症端粒酶白介素-18（IL-18）

Cell子刊：KRAS突变驱动结直肠癌中的免疫治疗耐药性

KRAS的G12D突变可对免疫检查点抑制剂治疗产生耐药性，但其机制尚未明确。《Cancer Cell》上发表的一项最新研究发现，该突变可通过抑制2型干扰素调节因子（IRF2），促进骨髓源性抑制细胞（MDSC）向肿瘤微环境中的浸润，从而产生免疫抑制，介导了对免疫检查点抑制剂治疗的耐药性。进一步研究发现，IRF2的表达量越高，结直肠癌患者对PD-1单抗治疗的响应越好，提示KRAS-IRF2轴或可在肿瘤精准医疗中发挥重要作用。

结直肠癌 Colorectal cancer (CRC) KRAS IRF2 CXCL3