近年来的研究表明，肠道微生物组与人体健康紧密相关，并且有一系列的研究证明了肠-脑轴的存在。极早产儿是指在妊娠28周之前出生的婴儿，这些婴儿往往更易发生认知障碍。那么，肠道微生物组的发育是否与早产儿的认知障碍问题相关呢？

今天，我们共同关注肠-脑轴。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

5年多前，维也纳大学的微生物学家David Berry第一次走进新生儿重症监护室。这段经历改变了他的职业生涯。此前Berry一直致力于研究慢性炎症疾病，例如炎症性肠病，直到他在重症监护室中看到非常弱小且极其脆弱的患者时，情况发生了变化。

“与成年人的慢性疾病做对抗并不算什么，”Berry说，“虽然从长远来看，我们确实可以在这个领域做一些事情，从而改变人们的生活结果。但那段经历真的很触动我，也很激励我。”

每年，在美国出生的婴儿中，有10%～15%会在新生儿重症监护室内待上一段时间。这些婴儿通常需要额外的帮助才能自主呼吸或进食。足月婴儿、双胞胎或其他多胞胎，还有早产婴儿，都可能会占据新生儿重症监护病房的床位，他们的小胳膊上和胸前都绑着一串串管子。

极早产儿——在妊娠28周之前出生的婴儿——会在子宫外度过孕晚期（28周～40周），这是生长和大脑发育的关键时期。幸存下来的早产儿因炎症、败血症、缺氧、脑出血或心脏出血等并发症而发生脑损伤的风险很高。他们可能会因这些事件而发生学习障碍和其他问题。

2021年发表在Cell Host & Microbe杂志上的一项研究中，Berry和维也纳医科大学的新生儿学专家Lukas Wisgrill以及他们的同事发现，肠道微生物会引发炎症，从而加剧极早产儿出生后不久的脑损伤。针对肠道微生物开展研究可能会为这一弱势群体提供一种新的干预策略。

来自Quadram生物科学研究所和慕尼黑工业大学的微生物学家Lindsay Hall（未参与该研究）说：“这项研究很重要，因为我们也许能够识别出一些肠道微生物的特征，这些特征可能有助于筛选出一些风险更高的婴儿，这可能意味着他们可以得到更多额外的临床护理。”

对小鼠的研究表明，肠道微生物组——生活在肠道内的细菌、真菌和其他微生物的集合——可以影响大脑以及对脑损伤的免疫反应。考虑到极早产儿的微生物组和免疫系统尚未完全发育，因此微生物的变化可能会对大脑产生负面影响。Wisgrill和Berry希望能够通过调节肠-免疫-脑轴来改善这些小患者的神经发育结果。

根据微生物组可能在生长发育的关键窗口发挥重要作用的想法，Berry和Wisgrill决定探究这些早产儿在生命最初的几个月发生了什么。

他们计划研究肠道微生物组、免疫系统和神经发育，并观察这些系统之间是否协调发展，从而确定与早产儿脑损伤相关的微生物模式。

为此，Berry和Wisgrill建立了一个由60名极早产儿组成的独特患者队列。然后，在一个高度跨学科的团队的帮助下，他们分析了肠道-免疫-脑轴在不同阶段的情况，从出生到出院，几周到几个月后。通过对肠道微生物组测序、评估免疫系统、测量血清蛋白和脑电活动，并进行磁共振脑成像，他们仔细研究了不断变化的微生物组、免疫学图谱和大脑发育。

这些分析揭示了在出生后约4到6周的时间窗口内，早产儿具有以克雷伯氏菌（Klebsiella）为主的独特微生物组。克雷伯氏菌在肠道中过度生长与异常的免疫发育有关，特别是一种特殊类型的免疫细胞，即γ-δT细胞的增加。

γ-δT细胞之所以与众不同，是因为它们是一类具有适应性免疫细胞特征的先天性免疫细胞。在适应性免疫系统完全发挥作用之前，它们似乎在早期生命阶段发挥着非常重要的作用。

克雷伯氏菌的过度生长还与早产儿神经损伤的发展有关，并能够预测这一发展趋势，这表明与γ-δT细胞相关的微生物组的变化可能会影响神经发育。

而且，这一特殊的微生物组模式和免疫反应在大脑发生变化之前就出现了，这表明对于这些高危婴儿而言，这可能是一个采取预防和治疗干预措施（如益生菌或口服抗生素）来减少克雷伯氏菌载量的关键时间窗口。

“他们的发现真的很有趣。”Hall说。他称这项研究“对该领域来说是严谨而重要的。” 但因为这项研究是在一家医院中进行的，她很想知道这些发现的普遍性，或者说它们是否只针对研究中的新生儿重症监护病房。

“院内获得性细菌是一个大问题，”她说，尽管不同的新生儿重症监护病房之间存在一些相似之处，“但在医院环境中传播的细菌和菌株类型往往因医院和新生儿重症监护病房的不同而不同。”

对于Berry来说，虽然这项研究是一项观察性研究，但是它开辟了更深入研究机制的研究方向。 他和Wisgrill计划对研究队列中的婴儿进行至少五年以上的跟踪研究，以评估他们的长期认知和学习能力，以及肠道微生物组的变化情况。

他们想了解克雷伯氏菌是如何成为早产儿肠道中的优势菌，以及它为什么会过度生长。他们还计划研究共生菌或有益细菌是否可以抑制克雷伯氏菌的生长，以及是否可以靶向增加γ-δT细胞来改善早产儿的神经发育。

“现在就进入临床并提出干预措施还为时过早，”Berry说，“但说实话，我的设想是，在未来的三到五年内搞清楚发生机制，然后我们就可以证明有针对性的干预措施是合理的。”

参考文献：

D. Seki et al., “Aberrant gut-microbiota-immune-brain axis development in premature neonates with brain damage,” Cell Host & Microbe, Published online September 3, 2021.