阜外团队开发中国功能食品,或有效降血压!
蔡军 | 热心肠智库专家 2020-06-04
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古曰“万病源于肠道”,高血压与肠道菌群有何关联?饮食如何作用菌群实现降压?
蔡军
中国医学科学院阜外医院副院长兼高血压中心主任、高血压病区主任
中国医学科学院阜外医院教授
主任医师,教授,博士研究生导师。现任中国医学科学院阜外医院高血压中心主任、高血压病区主任。从事心血管内科疾病诊治工作多年,尤其擅长疑难复杂高血压的诊治和相关并发症的处理。近年来开展高血压基因组学、单基因遗传性高血压、环境危险因素对血压的影响等研究工作,取得了一批重要临床转化研究成果。目前主持科技部973课题、国家自然科学基金重点项目等课题10余项,以第一作者和通讯作者发表Circulation, Hypertension等SCI杂志30余篇。
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本演讲由蒙牛冠益乳独家冠名赞助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
图文实录

尊敬的各位同道,大家下午好,我是来自国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院的蔡军。那么今天呢,我和大家一起分享、一起学习、一起交流饮食、肠道菌群与高血压。

我本人是一个心脏内科的医生,在我近 20 年的临床工作之中,我原来的背景,包括我学习和研究的背景,主要是临床的工作,尤其是包括心血管介入、心血管药物的研究等等。

但是最近几年来,我们自己课题组的团队越来越发现肠道菌群、膳食对我们疾病的影响是非常非常的大。所以说,我们最近几年来的新区域开始关注肠道菌群。

实际上,在 2500 多年前,古希腊的希波克拉底,又号称“现代医学之父”,他提出一个理论叫“万病源于肠道”。

那么在我们中国古代,实际上也有类似的这样的表述叫“粪毒入血,百病蜂起”。

梅契尼科夫,俄国的一个诺贝尔奖获得者、一个免疫学家,他提出一个假说认为“衰老始于肠道”。

他曾经做过一个研究发现,保加利亚的长寿老人特别多,而且长寿老人都有一个特点,就是喜欢服用当地的一种酸奶。他的研究显示这个酸奶之中含有保加利亚乳杆菌,所以说后来保加利亚乳杆菌制成的酸奶成为了我们一个经典的具有保健作用的一个酸奶。

那么肠道菌群和肠道在我们整个人类的几百万年的进化过程之中发挥了非常复杂的这种作用。我们的泌尿生殖系统、我们的皮肤,还有我们的各个脏器之中都有一些细菌,所以说我们人类是一个超级的有机体,是微生物属性和人类属性的一个融合。

最近我正在看一本书,这本书的题目是比较有意思,叫《我们 10%是人》:我们的健康和我们的情绪是由 95%的这种微生物所决定。

所以说,我想我们的人类繁衍进化的几百万年过程之中,我们和微生物之间形成了密不可分的、互利互作的这样一个关系。

那么我们知道肠道有 200 平方米的表面积,它是外界环境(包括我们的饮食)作用于我们人体的一个重要的桥梁和一个枢纽。

所以说最近几年来,我们所有的国际同行开始关注肠道与健康、与疾病的这种关系。

最近几年来发表了大量的研究使我们对于一些传统疾病,包括肿瘤,包括代谢性疾病,包括这种精神系统的疾病,还有心脑血管疾病,加深了我们对它的发病,还有发病机制的一些认识。

我们知道在肠道之中,我们有粘液屏障,有机械屏障,有免疫屏障。如果说这个屏障功能受损的话,那么我们的细菌和细菌的代谢产物,比如说 LPS,还有病毒传染源就会进入循环系统。那么这个细菌和这些代谢产物进入到我们循环系统之后,就会参与我们的很多的这种慢性的疾病。

比如说,最近的研究发现,肠道中的肠球菌位移到我们的肝脏之后,可以激发我们机体的炎症免疫的反应。

最近也有研究发现肥胖患者的脂肪上面是能够有微生物的存在,这说明我们的肠道细菌的作用比我们原来所想象的、所认为的要大得多。

所以说我们的饮食通过我们的肠道、通过我们的肠道细菌和我们的人体自身之间形成了非常复杂的一个相互作用的网络的关系。

在 1825 年,法国的一个美食学家,同时他也是一个政治家,当时提出来“You are what you eat”,就是说告诉我你吃什么,我就知道你是什么样的人。他认为一个人的心理、情绪和身体健康是由这个人所吃的食物所决定的。

这个理论我们回过头来看,我们觉得还是非常有意义的。

那么在 2019 年全球十大科学突破中有一个就是美国 Gordon 教授牵头做的一个研究,通过特殊的医学的配方食品调节肠道菌群,改善营养不良。

我们知道重度营养不良的儿童,即使我们给予他这种足够热量的碳水化合物,但是并不足以纠正他的肠道菌群和他生长发育的这种迟缓,以及他的免疫系统的发育。

那么 Gordon 实验室通过这种体外的动物实验和这种临床研究找到了一个功能配方食品,那么这个食品含有鹰嘴豆、香蕉、大豆粉还有花生粉。这个组合能够明显地改善这种营养不良儿童的肠道细菌,同时改善了他的生长发育的这种状况。

那么近 40 年,我们中国的饮食特点发生了很大的改变。

40 年前,因为我们的经济收入水平比较偏低,所以说我们的食物一般是植物为主。但是现在的话,我们摄入了更多的这种西方化的这些饮食——高蛋白、高脂肪、高热量,这种大量的红肉,尤其是总的动物来源的食物的摄入量是增长得非常地迅速。

那么这样的一个饮食结构的改变无疑与我们现在巨大的慢性病负担是有关联的。

根据我们的数据显示,现在中国有 3 亿的高血压病人,有 2 亿的高脂血症的病人,有 1 亿的糖尿病病人,还有 2.4 亿的肥胖和超重的病人。这种慢性病的流行给我们国民经济负担带来很大的恶性影响。

那么还有一点就是我们国家的老龄化越来越加重,到 2027 年,我们中国要进入这种深度老龄化的社会,那么这样的话,慢性病的流行会越来越严重。

在这种情况之下,我们肯定要有更多的办法、更多的举措,尤其是我们要加强预防(包括我们膳食的干预和饮食的调节),能够延缓我们进展成为高血压、糖尿病和高脂血症等慢性病。

在这方面,最近几年,在营养膳食方面干预这种慢性病取得了很多的突破。美国的 Longo 教授,他们开发出一个食品的组合,包括了初榨的橄榄油,包括坚果,包括西红柿,还包括鹰嘴豆。

这样一个组合通过模拟禁食,或者说轻断食这种模式的话,在周六和周日,给予这种糖尿病的病人去吃这种配方食物。他发现能够缓解这种糖尿病病人的症状,而且能够改善他的血糖的控制的水平。

那么同时他们进一步探讨了机制。在 I 型糖尿病的小鼠中,他们发现这样一个饮食的套餐组合能够促使 I 型糖尿病的小鼠的胰岛再生,能够分泌更多的胰岛素,改善了血糖的稳态,所以说这样的一个饮食的改变对于我们慢性病的控制提出了一个很重要的启发。

我们知道现在糖尿病的新药的研发越来越多,但是我们如果说能够通过这样一个饮食的干预逆转我们糖尿病的话,无疑,对我们广大的糖尿病患者来说都是一个福音。

那么在我们中国的上海交通大学,赵立平教授团队开发出一个药食同源的有 9 种成分组成的这样一个复合型的食物的配方。这个食物配方在使用降糖药的情况之下能够更好地改善血糖的这种稳态。

他们发现这种高纤维膳食能够富集增加更多的产生乙酸和丁酸的细菌,而且还能够抑制一些条件致病菌的生成,促进了肠道分泌更多的 GLPY,改善了血糖。

这个研究对我们糖尿病的今后的饮食开发、特殊医学功能食品的开发带来一个非常好的启发。

我们知道在地中海地区,包括西班牙这些地区,他们的饮食的特点导致了他的心脑血管事件要比其他的欧洲地区要明显地减少,这个地方的饮食的特点称为“地中海饮食”,在 35 种饮食模式之中,综合排名的话是位列第一。

这种饮食的话它有几个特点。第一个就是每天常规的摄入水果蔬菜、全谷的谷类,还有这些坚果。那么同时对于一些鱼、海鲜是每周都要有摄入。对于一些红肉和一些热量高的甜点是要严格的控制和限制。

通过饮食学家、营养学家和微生物学家的研究发现,这种地中海饮食的模式能够使我们的肠道之中的双歧杆菌,还有乳杆菌的比例明显地增加,而且减少了肠杆菌,还有一些梭杆菌等这些条件致病菌的生成,所以说能够产生更多的短链脂肪酸。

另外,专门有一个针对高血压的膳食叫 DASH,中国翻译成“得舒饮食”,那么这个膳食的特点实际上和地中海饮食是有类似的地方。那么第一点就是要求多吃蔬菜和水果;第二点就是要吃一些全麦的谷物;那么同时还要摄入一些低盐的饮食;此外,这个高饱和脂肪酸的食物要尽量的限制。

所以说这样的一个饮食特点的话有一定的延缓高血压发生和发展的这种作用。那么既然高纤维饮食能够改善我们的血压的话,那到底通过什么样的机制?

澳大利亚的 Marques 教授团队发现这种高纤维的饮食能够降低自发性高血压大鼠和高血压小鼠的血压。他们发现老鼠肠道中的短链脂肪酸(尤其是乙酸)是高表达,所以说,补充乙酸的话能够发挥类似于高纤维膳食的这种作用改善高血压。

同样这个团队在今年,在最近的研究发现,在高血压的小鼠中,短链脂肪酸(包括乙酸、丙酸和丁酸)都有明显的下降。如果给予补充乙酸,或者说丙酸,或者丁酸,都能够发挥改善降低血压的这种作用,其中乙酸的作用效果是最好的。

他们还进一步发现,这种短链脂肪酸的下游主要是通过 GPR43 和 GPR109A 这样一个信号通路改善了这个血管的张力,降低了我们的血压。

那么最近的话,Marques 教授团队正在探讨通过高纤维的这种膳食组合用于临床的高血压病人的治疗,那么我们也非常的期待、非常期盼这样一个好的研究能够尽快得出一个明确的结论。

我们知道高血压的患者,尤其是中国的高血压患者,高盐饮食是比较普遍的,尤其是在我们的东北的地区,我们的腌菜、咸菜服用量都是非常得多,那么高盐如何诱导我们的高血压?

实际上,这个机制方面一直也不是特别清楚,但是最近几年来大家开始关注肠道之后,德国 MDC 的团队发现通过给予高盐诱导的大鼠出现高血压之后,它的肠道之中的乳杆菌是明显地减少,基本上减少到检测不到的程度。

而且这个乳杆菌减少之后,它导致肠道中的促炎的细胞显著️地增加,从而参与了机体的炎症免疫激活,导致了血压的增加。

他们也还发现给这种高盐饮食的高血压大鼠补充乳杆菌的话,能够减少它的血压的严重程度,并且能够改善靶器官的损害包括心脏的肥厚、肾脏的纤维化等等。

我知道他们现在正在通过乳杆菌作为益生菌去改善高血压患者的这种代谢的状况,但是这个结果我们现在还没有看到,我们也是非常希望这个结果能有一个良性的、阳性的结果。

那么在这个方面,在高盐饮食诱导的高血压的研究方面,国内的团队也取得了很大的突破。

山东大学齐鲁医院的张运院士团队发现给予高盐饮食之后大鼠的肠道菌群的组成是明显地变化,尤其是其中的脆弱拟杆菌的数量明显️地下降。而且他们还发现大鼠的肠道和血清之中皮质酮的水平也是明显地增加。

同样他们这个研究在临床的病人、在高血压病人中也发现了相同的现象。就是说,高血压病人粪便中的脆弱拟杆菌的数量也是明显地减少的,那么他的血清和肠道中皮质酮水平是明显增加。

我们知道,皮质酮参与了我们肾脏的水盐代谢的功能,它是我们很重要的一个水盐平衡的激素,它的表达的增加能够增加我们体液的循环血量,能够增加我们的血压。所以说,这对我们未来的话提出了一个很好的、有意义的一个新的药物的靶点。

我们团队从 2014 年开始通过宏基因组测序的方法检测了高血压病人、高血压前期还有对照人群的肠道菌群的表达。我们发现条件致病菌(尤其是克雷伯杆菌)在高血压患者肠道是高表达的。

我们知道克雷伯杆菌是我们肺部感染的最常见的致病菌,它一般情况之下在我们的健康上肠道很少检测的到,但是它如果移植到高血压患者之中,它一定参与了高血压的发生和发展。

我们将来源于高血压病人的肠道菌群移植给无菌的小鼠,我们发现已接受了高血压患者的肠道菌群移植的小鼠的血压要比接受健康血压的健康供体的小鼠的血压要明显地增加。

我们也进行了一些机制包括代谢组学的一些分析,我们这个研究发表在微生物的杂志 Microbiome。那么最近两年来,我们也一直围绕着它的发病机制后续的工作开展了一些相关的研究。

既然我们已经发现,高血压前期和高血压病人的克雷伯杆菌是显著高表达的,那么我们就要回答“克雷伯杆菌是不是我们高血压主要的一个使动的因素和一个发病的重要的危险因素”。

所以说,我们就将克雷伯杆菌移植给无菌的小鼠,那么我们对照组选择移植的是双歧杆菌。通过 24 小时持续地植入式的血压监测,我们发现移植克雷伯杆菌的小鼠的血压要比对照组的血压明显地增加,大概增加了 20 个毫米汞柱。

另外我们还发现,克雷伯杆菌能够导致小鼠肠道的黏膜屏障的破坏,那么我们表明肠道通透性的一些指标,包括肠道完整性的指标,包括 occludin 都是显著地减少。我们的扫描电镜也提示了这样的结果,所以说这个克雷伯杆菌能够导致我们肠道的损伤,它同时还能够位移入血,能够参与我们机体整个炎症的激活和反应。

这项研究后续的一些工作我们还在进一步的进行。

那么我们毕竟是临床的医生,既然肠道菌群在我们的高血压的发生发展中这么的重要,我们肯定要关注它是不是有可能成为我们一个治疗的靶点。

我们前面已经知道这个 DASH 饮食,还有地中海饮食,能够降低血压,那么我们很感兴趣。我们回过头来又查了一些文献,我们发现这个 DASH 饮食降低血压的幅度大概是 5 个毫米汞柱,那么地中海饮食也能够把我们收缩压下降大约 5 个毫米汞柱。

5 个毫米汞柱,当然能够降低血压,肯定是为我们的机体带来一个非常好的作用,但是它的降压的幅度肯定还是不够的。

另外还有一个很重要的问题就是西方的饮食和我们中国的传统的饮食差异非常得大。西方所吃的一些初榨的橄榄油、一些坚果、一些鹰嘴豆,在我们中国的话是比较难获取的。所以说,我们一定要开发出适合我们中国人群的,又能够降低我们血压的高纤维膳食的这样一个组合。

那么我们的团队和我们的合作方——华西医学院,我们针对居住在 3000 米海拔的原住民探讨他们的血压以及他们的肠道菌群的结构。

最开始,我们只是想比较一下他们的肠道菌群和我们的高血压患者的差别,但是我们却很惊奇地发现,这些原住民保留了很原始的这样一个农耕的生活方式,他们有一部分还是靠打猎来生存。

这些当地的原住民他们很少得高血压,也很少得糖尿病和肥胖,而且小孩子身体的健康状况都是非常好。

所以说我们对当地的这个农作物进行了一些探讨,发现当地居民吃一些当地特产的食物,这些食物的话,在平时,都不是我们平常在平原上所吃的这些食物,那么这些食物一定是在他的高血压的发生和发展中的一个很重要的因素。

我们可以看到当地的原住民和我们的高血压病人之间的肠道组成的 PCA 的分析完全是不一样的。这说明我们的和他们的肠道菌群的构成和差异非常得大。

于是,我们基于它的膳食特点——它的膳食里面常规的有三种饮食,其中有一个是苦荞,那么我们将苦荞和另外两种成分组建了一个功能的配方。

我们发现使用这种组合之后,高血压大鼠从血压 200 毫米汞柱,能够降到 140 毫米汞柱左右。

我们在 2016 年做了这样一个研究,到 2017 年我们又重复了一次,因为我们觉得这个效果比较好,那么我们更加需要进一步的严谨的重复。

我们可以看到自发性高血压大鼠对照组的血压都在超过 200 毫米汞柱,但是如果说给这种饮食配方干预之后,它的血压就能下降;那么如果停掉我们的配方食品,给予它正常的饲料,它的血压又逐渐恢复到接近 200;那么如果再一次给予我们的配方食品,它的血压是明显的又能够下降。

这说明我们这种膳食组合能够明显地、显著地改善我们高血压大鼠的这种血压的状况。

除了改善血压,我们发现它的血脂也有降低,总胆固醇水平、甘油三酯,还有它的低密度脂蛋白,比它服用配方食品之前都有一定程度的下降。

另外,我们在今年年初还对糖尿病大鼠也进行了观察。我们发现这个基于苦荞的三种组合的配方食品具有降血糖的作用,服用两个月,在第一个月的时候它的血糖就有一定程度的缓解;到两个月的时候,它的血糖是降至接近正常。

同时,它的体重也有明显的改善。我们可以看到对照组的大鼠体重是在 350~380 克左右,服用这种配方食品之后,它的体重降到 280~300 克,所以说它有明显的减肥作用。

这样的一个功能配方食品到底通过什么样的机制?那么,我们首先肯定是要关注我们的肠道菌群。

对于对照组 WKY 大鼠来说,给予这种功能配方食品,它的肠道菌群的第 3 周和第 12 周相比的话差距不大;但是对于自发性高血压大鼠,它的第 3 周和第 12 周差距非常的明显。

我们又进行 PCA 分析发现,自发性高血压大鼠在第 3 周和第 6 周变化还是聚类在一起,但是到第 12 周的时候,也就是 3 个月之后,那么它定位到了另外一个象限,而且非常的稳定。

为了进一步探讨我们功能配方食品能够降低血压的这种机制,我们就进行了粪便的代谢组学的分析。我们发现,我们的功能配方食品经过肠道菌群的作用之后,生成了很多具有降血压作用的这些肽,包括苹果酸,包括胡皮树,包括其它的一些成分,都具有降血压的作用。

那么还有一点就是,具有升高血压作用的去甲肾上腺素,在我们功能配方食品干预之后,它的这个表达水平是下降的。

这种配方食品除了调整了我们肠道菌群的构成之外,我们还要知道这种食品之中有哪些成分,那么我们进行了质谱的分析,发现它含有很多的这种肽类,二肽具有降血压和降血糖的作用。

我们可以看到在它的功能分析里面有很多是 ACEI 类的这种作用,同时有很多是有 DPP4 阻断剂的作用。这两种药物一种是降血压的药物,一种是降糖的药物,说明我们的成分里面含有很多这种活性的物质和这种二肽。

那么我们想知道在基因的调控网络方面,我们这个配方食品到底改变了哪些基因,它到底是形成了一个什么样的调控的网络。

因为肾脏是我们高血压最重要的靶器官,肾脏功能的异常在我们这个高血压的维持之中是一个非常重要的环节。所以说,我们对高血压这种大鼠的肾脏标本——对照组和我们饮食干预组的肾脏的标本进行了 RNA-Seq,进行测序。

我们发现这种功能配方食品干预的这个肾脏的标本调节的靶下游的这些基因,它的功能类似于我们卡托普利的作用,比如说血管紧张素原的编码基因,对于我们的 Renin——就是编码肾素的基因,都有调节的作用。它的作用非常类似于我们的卡托普利。

所以说这样的话就说明我们这个功能配方食品调节的网络的基因和我们的降压药物是非常接近。

所以说我想和大家总结一下就是说,我们这样的一种基于中国原住民的高苦寒地区的这样一个民族的食物的这种配方,那么它具有降血压的作用。除了降血压,它还有降糖、降血脂和减肥的作用。

那么它的机理第一个就是重建了我们的肠道菌群,有益菌的丰度增加,有害的条件致病菌的丰度下降,它扮演了类似于益生元的功能。

第二个,我们的这种配方食品在肠道代谢之后,它生成了大量的具有降血压和降糖作用的二肽。

第三点就是说我们的功能配方食品调节了我们肾脏的一些基因,发挥了类似于卡托普利的这种降压药的功能和作用。

所以说这样的话我们这个配方食品能够降低血压就主要起源于这样一个我们自己的基础研究。

最近,我们已经申请阜外医院的伦理委员会通过了。我们近期要把我们的饮食的组合要用于临床的高血压病人的治疗。我们希望通过这样的一个研究能够给高血压的患者找到新的治疗方式——通过饮食干预的这样一条道路。

最后呢,感谢,要感谢我们的团队,也感谢我的很多合作伙伴给予我们很多的支持。

最后谢谢大家!

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