我们如何再次"发明"FMT——洗涤菌群移植
张发明 | 热心肠智库专家 2020-06-11
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洗涤菌群如何“洗”菌,有啥效果?效果多大?
张发明
南京医科大学第二附属医院肠病中心主任
南京医科大学整合肠病学重点实验室主任
张发明  医学博士、主任医师、教授、博士生(博士后)导师。曾受国家留学基金委等公派两次到美国约翰霍普金斯医院学习。发明系列设备、器械和技术:世界首台智能化粪菌分离系统用于洗涤菌群移植、经内镜肠道植管术(TET)实现全结肠途径重复菌群移植和给药、透明帽辅助内镜下硬化术(CAES)无痛治疗痔疮和粘膜脱垂等。发起中华粪菌库-紧急救援计划(www.fmtbank.org),用于全国感染患者的救援治疗;建立中国菌群移植平台用于服务和长期评价菌群移植。积极推动菌群移植升阶治疗策略、洗涤菌群移植在国内外应用。江苏省十三五科教强卫工程领军人才,主持国家自然科学基金、江苏省重大科技专项等各类项目14项。著畅销科普书《谁来拯救我们的肠道》。中国肠道大会共同创始发起人兼执行主席。
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由蒙牛冠益乳独家冠名赞助
本演讲由蒙牛冠益乳独家冠名赞助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
图文实录

大家好,我是张发明医生,非常高兴在《肠·道》演讲平台上向大家分享一个全新的话题——洗涤菌群移植。

纵观我们人类的医学史,我们不难发现现代医学技术的进步很大程度上是站在前人的肩膀上才有所发展的,粪菌移植也是如此。

当我们重新回顾 2012 年在《美国胃肠病学》杂志上发表的粪菌移植人类医学史以及 2016 年 Nature 杂志有专家写的系统性综述,都强调了在人类发展过程当中,人使用人的粪便给人治病的历史重要性。

实际上,我们不难发现一个很有趣的现象就是人类从来没有逃脱过用人的粪便给人治病的这种现实需求。既然我们没法逃脱,那么我们最应该做的事情是什么呢?

我认为最应该做的事情就是将粪菌移植做到最好。做好这个方面,我认为有 5 个方面:

首先,它的有效性决定了我们真的值得投入进去,无论是研究这个技术的本身,还是研究它治疗的适应症。

第二,安全性。安全性决定了我们医患双方共同的需求,需要把它做好。

第三,我们不能再像古人那样,用以前的方法来治疗疾病,我们需要在现代新的技术条件支持下,使用更新的医学技术,尤其是解决移植途径的问题来实现更安全、更有效、更人性和更方便的给入途径的创新。

第四,法律。法律上要求我们什么样的人可以执行这项技术,什么样的人应该承担相应的责任风险,还有如果出现安全事件或者说是医患的矛盾,我们应该如何去解决信息和样品溯源的问题。

第五点是社会价值。我们少部分医生治疗少部分患者是不难的,但是要想救治更多的患者,我们必须要解决一个问题——如何来实现它的社会价值。在整个医学技术的发展过程当中,要做好从少数人到多数人的体现,显然不容易。

比如说它还存在一个难题,就是发现整个大众或者说是医学专业人士对这个领域的认知还不够。

比如说,国外调查研究发现医生对粪菌移植的认知程度不高,中国其实也是如此。还发现更有意思的问题就是医生竟然比患者更不愿意向患者推荐粪菌移植,这就变得更加困难了。

我们调查了中国 6 所医学院校的 1828 名医学研究生,结果显示, 44.6%的人在这次调查之前没有听说过粪菌移植。

只有大约四分之一的人是通过专业的渠道,也就是说演讲或者说是老师的讲课当中获得这样的信息,其他的人几乎都是从片言只语或者说是道听途说的方法,知道了这一点点相关的信息,那么对于本质深刻的理解还是非常不够的。

因此这就是我为什么非常高兴到这个平台来向大家科普这个领域的知识,我第一次到《肠·道》演讲的平台,那是在 2017 年的时候,在第一期开播的时候,我就到这里,来给大家讲的是我的淘菌之路。

在 2012 年,我进入这个领域的时候,其中一个重要的梦想,或者是我给自己立下的一个目标就是希望通过研究这项技术来推进这个技术的发展,以此来帮助到更多的病人。

通过前面几年的努力,今天又有机会来给大家讲解一个重要的进展,就是洗涤菌群移植。

但是提到洗涤菌群移植,大家可能不太能够理解,因此我举一个例子来类比认识洗涤菌群移植发展重要的意义,那就是输血。

输血从全血到成分输血,它是一个革命性的发展,它核心的问题在于安全性的突破。

在 1828 年的时候,我们发表了第一篇有关于从人到人输血技术发展的研究,它从根本上改变了我们对输血认识,让我们相信输血可以挽救生命。

1900 年的时候,ABO 血型的发现从本质上奠定了现代输血技术更安全地往前发展。后来 Landsteiner 因 ABO 血型的发现被授予诺贝尔奖。

在 1946 年的时候,由于第二次世界大战,催生了成分输血的发展。因为在战场上很多创伤的士兵需要靠有效的循环血量来支撑他的生命。

从此往后,成分输血进一步得到发展,比如说浓缩红细胞、洗涤红细胞,以及进一步对洗涤红细胞再发展,要去除里面的一部分含量非常稀少的白细胞等等这样的技术,都是为了满足少部分患者(比如说免疫系统异常的患者)对输血的更高安全的一个需求。

这样一来,我们重新再思考输血的过程,当中的安全性始终是我们整个输血技术研究发展的一个主线,因此我们今天所说的洗涤菌群移植,它本质上核心的问题也是将安全性放在首位。

我们建立了中国菌群移植平台,登记了所有我们尽可能能收集到的接受粪菌移植治疗的患者信息,包括一些基本的年龄性别,还有一些疾病的基本特征,以及治疗的技术过程,还有实验室的准备过程以及我们治疗之后随访的结果,比如说安全性和疗效等等所有的信息。

当我们要重新回头去多因素地来分析导致我们所有治疗患者,在人群这个层面上,它的不良事件演变的规律的时候,我们发现实验室技术的改进和发展是导致我们安全性得到进一步提高的独立风险因素。

这里面想要提到的一个关键的变化,就是在 2015 年的时候我们发明了智能粪菌分离系统,以及接下来与此相关的洗涤、漂洗的实验室过程,也就是我们今天特别强调的洗涤菌群移植,最终使得我们的患者在从那以后的治疗过程当中不良事件就大幅度下降。

比如说,我们专项分析了溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者。他们在 2014 年 5 月份之后,他们的不良事件在明显地下降。

在溃疡性结肠炎治疗的过程当中,我们进一步单项分析引起发热的因素,也一样的得到了印证,也就是说实验室技术的改变使得发热的发生率在大幅度下降。

我非常能够清晰地记得在 2012 年~2013 年这个时间段,我们有很多患者到内镜中心去完成粪菌移植治疗之后,回到病房,很容易就会发烧甚至高到 40 度,那么这些问题虽然说没有导致严重的一个后果,但是它给我们医生带来一些紧张的情绪。

当然后来也就是发展到今天的时候,我们已经非常罕见地看到患者在接受菌群移植治疗之后出现发热这样的不良事件。

我们进一步分析洗涤菌群的过程对粪便菌群的影响。

结果发现,捐赠粪便的重量和富集的肠道菌群之间并没有一个良好的线性关系,还发现同一个供体在不同时间段所排出的粪便里面含有的菌群量也不是一个良好的线性关系,而且还分析了成人和儿童供体之间,他们也并非一个良好的可重叠的线性关系。

因此这就说明一个问题,我们用来治疗的时候应该以所获得的菌群量为参考依据,而不是以粪便的重量或者说是悬液的体积来决定。

因此,在这一点上,目前手工传统的制备粪菌的方法在欧洲美国以及澳大利亚这些地区都是使用这样的方法,与我们这样的方法有区别。

那需要进一步来回答到底我们洗涤的过程对机体的影响是什么。我们需要一个很好的实验模型来将可能的差别能反映出来。

我们知道肠道里面的环境就是用来接受,所以如果我们选择供体的这些物质来送到小鼠的肠道里面,它可能不一定能产生一个比较明显、有差别的这些反应,因此我们选定用小鼠的腹腔作为一个炎症的放大器,希望能观察不同的洗涤的方法所产生的上清通过腹腔注射所产生的炎症反应,包括病理损伤。

进一步发现,采用传统的方法制备的菌液的上清在 24 小时可以导致 70%的小鼠死亡,如果使用我们现在推荐的三次洗涤方法,那么我们所获得的上清注射到腹腔和对照的生理盐水很接近,这样一来我们就进一步确定了我们需要对比的最重要的一个指标是第三次的时候做洗涤的方法。

进一步我们通过代谢组学和病毒组学等这样的高通量筛选的方法来发现到底有哪些指标在洗涤过程当中发生了变化。

我们发现随着洗涤次数的增加,我们去除的病毒的数量也是明显地增加,而且所去除的代谢物质里头包括白三烯、皮脂酮以及前列腺素 G2 等等这样的导致炎症的物质。

因此它进一步说明我们在洗涤过程当中安全性能够进一步提高的问题得到了理论上的支撑。

实际上,有的人如果还不能理解为什么我们要选择洗涤的上清,而不是洗涤好的菌群用来证明它的质量控制的程度,我们可以打一个比方来理解——洗衣服。

我们判别洗衣服的质量是否好,第一,可以检测衣服上我们应该洗涤的物质是否还存在;第二,我们还可以检测水里面的物质是不是越来越多,如果越多那说明我们从衣服上掉下来的物质也就越来越多,以此来判断或者说是推断我们洗衣服的质量和效果。

我们用这样的方法实际上就是来演推我们做洗涤菌群的质量控制的过程,因此可以得出一个总结的表来反映传统的、手工的粪菌移植的方法和洗涤菌群移植,也就是 WMT 的方法,它们体现在哪些方面的差别。

首先,它在实验室的方法过程上有差别,然后实验室的条件,那显然我们所说的 WMT 它更高地要求有更好的条件和硬件设备的支持,而且安全性上也是有得到了更好的提高。

质量控制上,我们特别在这篇文章里面报道了进一步确定了我们每次所要给到患者肠道去的基本的计量单元是1×1013,我们认为这样是一个治疗单位。从儿童到成人应该选择在 1~5 个治疗计量单位之间。

给入的途径也是有差别,比如说传统手工方法制备的,可能里面还有粗的颗粒物质,它可能导致管道的堵塞,但是我们用洗涤菌群移植的方法准备的实验室细节,它就可以保障我们在输入的过程当中全程畅通,没有梗阻的现象出现。

这样的一个研究结果,我们综合起来将它发表在 Protein&Cell 杂志上,很荣幸它入选了杂志的封面。

我相信洗涤菌群移植将会推动粪菌移植进入一个全新的发展阶段。

那借此机会我向大家汇报一个新的进展,也就是在 2019 年年底的时候,由中国大陆、中国香港和中国台湾等 14 个城市、4 个专业、28 名专家共同组成的共识委员会共同制定了专项的《洗涤菌群移植的南京共识》。

那么一共有 31 条,重点分为 5 个板块,包括供体的筛选、实验室的方法、患者的准备、给入途径的决策以及安全和质量的管理。

那么与其他的共识最核心的区别在于我们实验室的方法和与此相关的专门的给入途径的介绍,应该说达成了更好的认识。

我们基于洗涤菌群移植支持的中华粪菌库全国紧急的救援计划,从 2015 年到现在,发展得越来越好,也变得更加地便捷。

我们现在可以通过微信来直接提供相应患者的基本信息,然后我们后台的菌群移植专家可以和患者的主诊医生共同配合,来完成对整个治疗过程的共同指导。

我们希望它能变得更加快捷、方便和安全。我们正在救治更多的患者,也希望更多的人能知晓这么一个治疗的方案,这样的话就可以挽救很多难治性的肠道感染的患者。

在这里,我还要特别强调一个关于洗涤菌群移植,也是在共识里头特别提到的一个移植的途径,那就是经内镜肠道植管术(TET)。

这项技术最近刚刚由《柳叶刀》杂志发表的一篇系统性的综述,它是由美国、欧洲多个国家的专家共同写的一项系统性的综述。那么这篇综述带给我们的一个重要的信息,就是它评论认为经 TET 途径,也就是我们所说的经肠道植管术的一个途径来完成粪菌移植是未来发展的一个有前途的方向。

那么基于这么一个管道,实际上它提供的不仅仅是说是为菌群移植提供了一个可重复、方便快捷和大量输出的途径,满足了我们从生理逻辑上需要实现的这些细菌从供给的大肠当中来,然后又回到了大肠当中去。

另一个方面,还为我们提供了一个非常重要的渠道,就是我们通过体外的方法能够沿着管道来向肠道的深部取得样品,来以此实现动态监测肠道微生态的一个动态变化。

我非常高兴在这里提前向大家预告我们的发现。

我和我的研究合作者中科院的王军教授共同来做了这项研究,我们自己以及我们的同事都是被研究的对象,我们一起完成了这项很有意思的研究。

该研究发现肠道里的微生态是动态在变化的,而且早上和晚上不一样,今天和明天的循环还可以得到重复,它在很大程度上更加清晰地演绎了肠道微生态的变化符合我们生物钟的一个逻辑现象。

同时我还很高兴向大家分享一个更新的进展,那就是由欧洲、北美洲、澳洲以及中国组成了一个国际的专家共识委员会,来制定全球的一项新的共识,那么已经将 TET 治疗途径纳入进去,向全球推荐,我相信它未来会为更多的患者提供救治、提供方便。

当然洗涤菌群要把它做好远远不止于技术,我认为还有其他很多方面需要考量。比如说,我们需要有很好的整合决策来加入进来,来指导我们更好地救命治病。

在前几年的时候我自己认为我对用这个技术来治疗疾病其实并没有深刻的认识,毕竟我们也是摸着石头过河来边走边学习的。

有的疾病通过一次或者说是一两次的粪菌移植治疗得很好,但是有的却没有得到效果,还有的患者治疗是失败的。在纷繁复杂的一个疾病状态里头,我们如何来将我们治疗所获得的一些感悟把它总结、凝练出来,分享给更多的同行朋友们,这是一个非常重要的问题。

长时间我一直没有找到答案。有一天我偶然之间发现毛主席写的诗词——《念奴娇·昆仑》。他有这么几句“把汝裁为三截,一截遗欧,一截赠美,一截还东国”,在整个世界这么复杂的情况下就这么简单的把它梳理出来,因此我们认识和理解世界就变得更加简单。

受裁为三截的这么一个启发,我就有一种感悟,如果把我们纷繁复杂的疾病治疗的过程理解为三个阶段,那不也找到答案了吗?

其中第一个阶段就是单次粪菌移植就能给患者带来一个很好的结果;然后是第二个阶段可能需要多次治疗;另外一个阶段就是无论是单次还是多次,最后我们的患者还不得不使用传统治疗,但是它取得的结果就是比传统的治疗的疗效更好,或者说是比过去只用菌群移植所获得的疗效也更好,这样就实现了 1+1+1>3 的这么一个结果。

因此这是一种整合的思维,它不是一个机械的原理——1+1+1=3 的这么一个结果,这样一来就启发我们需要在患者看病的最初可能要去描绘我们整个治疗的计划。

比如说,我们在跟病人交流的时候就要告诉他“你有可能进入到哪个阶段”,这样病人就能知道我们医生对他治疗的未来有一个清晰的认识。我想让我们医患双方能更好地在最初的时候就能做好配合,对最后治疗的结果是非常重要的。

洗涤菌群还不止于技术,再举一个例子,就是它需要考虑到其它的技术。

我们在治疗便秘的过程当中,我们发现有的患者在重建了肠道菌群之后,他治疗的效果并不理想,但是我们逐步地观察到有的患者无论是由于原因,还是由于结果,直肠粘膜出现了脱垂。

比如说在照片当中的第一个图显示在虚框里面这些区域原本是没有组织的,但是组织松弛了之后,占据了肠腔,使得肠腔的内容物就不能从里面向外面顺利地排出。

如果我们不能解决这个问题,我们将肠道的环境重建得再好,他最后的结果也不理想,因此我们最后发明了一项新的技术,就是透明帽辅助内镜下硬化术,把它叫做 CAES 的这种治疗技术。

这种治疗技术能用于在肠镜的条件下向松弛的黏膜的基底部注射硬化剂,最后使得松弛的粘膜能更好地贴到肠壁的基底部,那么肠腔就能得到很好的暴露。这样一来,我们既解决了肠道内环境,也解决了出口不通畅的问题,那么患者最后要的整个疾病治疗的结果就理想了。

因此我们用这样的方法来治疗难治性的排便困难,也就是便秘的患者,它的有效率就进一步得到提高,同时这个技术也正在作为无痛苦治疗痔疮的技术在全国广泛地推广应用。

所以说到这里,我要向大家总结我今天给大家分享的内容,有三点:

第一,洗涤菌群移植,它本质上是对粪菌移植的新发展,依旧属于粪菌移植的范畴,但它的核心在于解决安全性,它提高了安全性。

第二,要做好洗涤菌群移植,远不止于这个技术的本身,我们还需要有整合医学的思维。

第三,无论是我们今天所讨论的洗涤菌群移植,还是以前重点强调的粪菌移植,实际上在全球范围之内,我们的大众以及医生真正对这个领域的认识还是非常不够的,因此要想救治更多的患者,我们认为重建患者的肠道菌群结构和重建医生的知识结构同等重要。

最后我要感谢我的团队成员,无论是在这张照片里面,还是没有在这张照片里面,我都非常感谢大家在前面 8 年多的时间里面和我们一起共同努力,做了我们应有的贡献。感谢大家!

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