糖尿病人怎么吃?肠道深处找答案!
赵立平 | 热心肠智库专家 2018-05-24
时长:30:25 审校:蓝灿辉
20年磨一剑,赵立平教授团队发现了什么应对肥胖和糖尿病的超级武器?30 分钟视频 8000 字,全程无尿点!
赵立平
美国罗格斯大学应用微生物学冠名讲席教授
上海交通大学微生物学特聘教授
在国内最早系统开展微生物分子生态学研究,在复杂微生物群落结构分析技术和统计计算方法等方面做了很多创新性工作。对人和动物的肠道、处理工业废水的生化池、土壤、油藏等环境中的微生物群落结构与功能的关系做了大量的研究工作,取得了有意义的结果。在美国科学院院报(PNAS), 国际微生物生态学会会刊(ISME Journal)、Nature Communications、Nature Reviews Microbiology, EBioMedicine等刊物发表论文四十余篇,2012年6月,美国《科学》周刊曾对他的研究工作做过专题报道(Science 336: 1248)。
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本演讲由G30企业提供资助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
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图文实录

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大家好,我是来自上海交通大学和美国罗格斯大学的赵立平。

今天,非常感谢热心肠先生提供了“肠·道”这样一个健康传播的平台,我希望在这里给大家分享一下我们用高膳食纤维饮食改变菌群、改善糖尿病的研究进展和体会,希望你们能够喜欢。

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大家都知道,在短短的三十多年的时间里面,全球出现一个非常重要的慢性病的暴发性流行的态势,那就是肥胖和肥胖引起的糖尿病,困扰着发达国家比如说美国这样的国家,也困扰着中国这样的快速发展中的国家。

为什么在这么短的时间里这么多的人能够都得上一种同样的慢性病,是因为我们的基因在这么短的时间里都发生了改变?还是因为我们吃了太多的脂肪,或者是因为我们吃了太多的糖?

这些问题的答案现在看来应该到肠道里边去寻找。

为什么呢?因为在我们的肠道里生活着大量的微生物,其中主要是细菌。那么我们每天吃进去的食物里边自己不能消化的成分或者吃得太多来不及消化的营养会被肠道菌群作为营养来促进生长。

另外呢,我们的肠道每天分泌大量的黏液,三天内肠道表皮细胞会脱落这些分泌的黏液和脱落的死细胞也都会被肠道菌群作为营养来促进生长。

肠道菌群呢,一边生长,一边每天随着大便排出体外,一般人大便里边大概有一半的重量是肠道里面的细菌,这样算下来我们每个人每年在自己的肠道里面培养起来,然后再排到体外的细菌的总量可以相当于你自己的体重。

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所以,我们每天高高兴兴地跑来跑去,以为自己是一个有智慧的高级生物,但是在肠道菌群的眼里你只不过是它的发酵罐而已。

那么我们给肠道菌群提供了生长发展的环境,是它的发酵罐。但是肠道菌群在正常情况下,其实是我们健康的守护神,为什么这么说呢?

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我们举一个最重要的肠道菌群和人体互惠共生的例子,那就是肠道里边的短链脂肪酸产生菌。所谓的短链脂肪酸,包括乙酸、丁酸这样的小分子的有机酸。

它是怎么来的呢?是我们每天吃进去的食物里边,食物的细胞壁这样的成分里边有大量的我们自己不能消化的碳水化合物。

看上去,对我们人是没有用的,但实际上,这些我们自己不能消化的碳水化合物进入大肠以后会有一些有益菌利用它们来生长。生长以后,它们会释放出这些短链脂肪酸作为它们的代谢废弃物释放到肠道里,对细菌来说是代谢废弃物,对我们人来说是必不可少的营养物质,具有很多的健康效应。

这些年,有大量的研究表明乙酸、丁酸这样的短链脂肪酸,首先可以给我们三天就要脱落,长出新的肠道表皮细胞提供必需的营养,主要是能源。第二,乙酸和丁酸可以减轻炎症。第三,乙酸和丁酸可以增加饱腹感。

在我们摄入的热量少的情况下,不会有强烈的饥饿感,因此,是有助于通过低热量饮食进行减肥。

这样研究的例子是举不胜举的,因此,就说肠道菌群通过吃掉我们自己不能消化的膳食纤维,然后产生我们人体所必需的短链脂肪酸,与我们人体形成了一个互惠共生的良好的互动关系。

但是,像糖尿病还有结肠癌,很多的慢性病人的肠道里,短链脂肪酸的产生量是严重不足的,能够产生短链脂肪酸的细菌数量和种类多样性都是比较低的。

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这个也有大量的研究,那么我们看一下,有一些研究是对远古人类的粪便化石进行了分析,测算出来我们一万多年以前的祖先每天摄入的膳食纤维的量,大概在200~400g。

但是在今天生活的人尤其在发达国家或者是发达城市生活的现代人,每天平均摄入膳食纤维其实只有15g。

而各个国家,比如说美国的或者中国的膳食指南里边推荐我们应该摄入的膳食纤维量也不过只有30g。只有我们祖先膳食纤维摄入量的1/10。

那就意味着我们的饮食结构里边膳食纤维的摄入量和我们的祖先相比是大大地减少的,这会不会是造成产生短链脂肪酸的细菌的种类和数量下降,同时短链脂肪酸也下降的一个重要原因呢?

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我们再看健康的年轻人的肠道菌群里边短链脂肪酸的产生菌的情况。

我们对来自于全国的9个省区、7个民族的314个健康的年轻人进行了肠道菌群的测序,结果发现不同民族的人的肠道菌群的结构是不一样的。

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虽然每个民族有自己的肠道菌群的结构的特征,但是它们在功能上又有一个共同的特点。也就是说大家都共有九个属的细菌,这些细菌全部是能够产生短链脂肪酸的细菌。在我们这项研究里边,这九个属的短链脂肪酸产生菌它的序列量占到了总测序量的一半以上。

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说明什么?说明在健康的,处于人生健康高峰期的年轻人,不管你是哪个民族的,菌群结构有什么样的不同,短链脂肪酸产生菌都是你的优势菌。

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而我们再看,中国是有一个药食同源,通过饮食来养生甚至是治疗疾病的传统的。

中国卫生部发布的药食同源食品目录里面,其实它们都有一个非常重要的特点,就是都富含人不能消化吸收但是肠道菌群可以发酵利用的多糖,其实也就是我们一般人所说的膳食纤维。

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那么在这样的情况下,我们就设计了一种新的饮食干预方案。

一方面把人所需要的大量营养素和微量营养素均衡地提供给人体,同时,在饮食结构里,尽可能地增加多样化的膳食纤维,希望能够去改变或者恢复一个健康的肠道菌群结构。

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用这样的一个营养干预方案,看看能不能通过改变菌群来改善肥胖、胰岛素抵抗甚至糖尿病。

我自己是这样的代谢性疾病的营养干预方案的第一个志愿者。图上的照片是我减肥前后的照片,是2012年6月8号美国科学周刊的一个报道,我在一年左右的时间里边减掉了40斤左右的体重,然后我的血糖、血脂、血压,都从接近甚至达到了代谢综合征的指标,回到了正常范围。

那么从我自己成功地调整了自己的身体改善了自己的健康状况,然后我就开始在全国各地组织了一些临床研究。

首先,通过高膳食纤维的饮食改变菌群是可以减轻体重,改善代谢综合征的。

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比如说这个年轻人26岁,350斤重,6个月的时间减了103斤。

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这个小朋友3岁,4个月的时间从92斤减到60斤。

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这位小朋友14岁280斤,14个月减了134斤。

所有这些案例都告诉我们只要通过高膳食纤维的饮食,长期坚持,改变菌群就可以减轻体重,改善代谢综合征,不需要额外地增加运动。

最近我们在3月9号(2018年)美国科学周刊,发表了一篇针对肠道菌群进行营养干预的2型糖尿病研究的临床研究论文。

这是一个随机对照的 RCT 试验,也就是我们把糖尿病人随机分成两组,两组病人他们的总热量摄入还有大量营养素摄入尽量控制得一样。

唯一有差别的是处理组额外增加了大量的结构非常多样化的膳食纤维。

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经过三个月的营养干预,额外摄入大量的结构多样化的膳食纤维,可以让病人额外的有健康受益。比如说糖化血红蛋白,明显地比对照组要下降得更多。

另外,体重也下降,空腹血糖也下降,血脂也下降。这就说明,由于是 RCT 实验,我们可以把所有这些额外的健康状况的改善,归因于多样的膳食纤维的摄入。

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那膳食纤维我们人又不能消化吸收,它怎么能够改善糖尿病呢?

那唯一的途径恐怕是通过改变菌群。所以,我们就对所有在实验过程中收集的粪便样品的总 DNA 进行了元基因组测序,每个样品测10个G的数据,最后我们一共组装出来将近500万个不重复的基因。

经过一系列的生物信息分析和统计,我们组装出来141个高质量的基因组草图,这141个高质量的基因组草图,大概占到了总测序量的将近60%。

有意思的是这141个细菌应该是肠道里边的优势菌,而且都在超过20%的样品里边出现,也是比较普遍存在的。同时,它们都有能够把膳食纤维转变成至少一种短链脂肪酸的代谢途径,也就是它们的基因决定了它们是能够利用膳食纤维生长、产生短链脂肪酸。

按照我们一般的人的想法它们应该都是有益菌,但是有意思的是当我们给肠道菌群提供了额外的大量结构多样化的膳食纤维以后,我们原来以为所有的短链脂肪酸产生菌都能找到那么几种它们喜欢的膳食纤维来生长,所以大家的多样性都会提高。

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结果和我们想象的是相反的,在141个有能力把膳食纤维发酵成短链脂肪酸的细菌里边,只有15个通过一个月的时间变成了优势菌,79个对膳食干预没有反应,而还有47个不但不能够增加反而数量下降。

那么我们又对这些细菌的基因组做了进一步的分析,发现这15株菌它们在利用膳食纤维的时候,产生的能量比较多,生长得相对要快一点。

另外,它们产生的乙酸、丁酸这些酸,短链脂肪酸量也比较大,因此能够造成环境的酸化,能够把肠道的 pH 值下降。

但是它们本身又具有很强的耐酸的能力,所以 pH 值下降之后,它们的数量不但不下降,反而还继续上升。

而回过头来再看47个掉头向下,最后减少的细菌,我们发现它们利用同样量的膳食纤维产生的能量比较少,长得相对会慢一点。另外还一个非常重要的特点是这些菌都不耐酸,pH 值降到6以下它们就开始减慢甚至停止生长。

因此,经过一个月的相互之间的竞争,这15个菌它们的数量越来越高、越来越高,最后达到高峰稳定下来,而那47个菌数量越来越少、越来越少,最后降到最低。

剩下的79个菌,主要是利用肠道里提供的黏液里的多糖来生长。因此,对于食物里边增加的膳食纤维多少变化不敏感,它对这个营养干预,是没有反应的。

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我们都知道,森林是非常繁茂的,陆地生态系统结构也非常的稳定,那为什么它会稳定呀?是因为它里边有大树,这种大树在生态学上英文叫 Foundation Species (基础性物种),也就说它是整个生态系统的基础。

有树而且这个树必须长到超过一定的量形成树冠,把森林覆盖住才能有森林,才能够让其他的成员在阴暗潮湿的,独特的内部环境下繁茂地生长和长久地维持,没有了树就没有了森林。

那么对于肠道菌群来说,健康的肠道菌群是不是也应该像森林一样要非常地繁茂、非常地稳定?

如果是这样的话,它们也应该有类似于大树这样的细菌。

那我们认为,结构多样化的大量的膳食纤维扶持起来的这些有益菌,可能就可以认为是健康肠道菌群的所谓的大树细菌。把它们养到一定的量它会通过产生短链脂肪酸酸化环境,然后让整个肠道的环境不利于病菌的生长,而有利于其他有益菌的生长。

最后,让菌群结构恢复到一个比较健康的状态。

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这些大树细菌,它们都是来自于三个不同的门,在分类上,它们的地位是非常不一样的。

但是,它们紧密地团结在一起,荣辱与共,共同利用我们给肠道里提供的大量的多样化的膳食纤维。它们共存共荣,然后形成了一个繁茂的大树细菌构成的我们叫做 Guild 也就是所谓的生态功能群。

我们大家肯定就会想,膳食纤维把这样的一组大树细菌给养起来,为什么糖尿病能够改善,这中间的机制到底是什么?

我们都知道,糖尿病人的最核心的问题是吃了饭以后,血液里的葡萄糖增加,我们全身的细胞都需要葡萄糖,可是,饭后、餐后血糖增加以后,全身的细胞无动于衷,不能够及时有效地把血液里边的葡萄糖转移到细胞里边来。

为什么?主要问题有两个:

第一,糖尿病人的胰岛细胞功能受损,产生的胰岛素数量下降,也就是说信号不够。

第二,每一个需要葡萄糖的细胞表面都有胰岛素受体,而这种胰岛素受体当全身出现慢性炎症的时候会受到破坏,它的敏感度会下降,会出现所谓的胰岛素抵抗,也就是需要过量的胰岛素才能让这些受体发挥作用,才能唤醒细胞从血液里边吸收糖。

随着时间的推移,随着在炎症的打击下,胰岛素受体敏感性不断地下降,而且随着时间的推移,β 细胞分泌的胰岛素不断地减少,到了一定的程度,量变发生了质变,我们的血液里边的葡萄糖就不能够及时地被转运到细胞里边去,那么糖尿病就来了。

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因此,要想让糖尿病人的血糖吸收功能恢复,就一定要两个方向同时发力,一个要增加胰岛素的分泌,第二要改善胰岛素受体的敏感性。

那么用大量的,多样化的膳食纤维扶持了这一组大树细菌以后,怎么就能够增加胰岛素的分泌同时又增加胰岛素的受体的敏感性呢?

原来是这样,在上个世纪的六十年代有两位科学家首先发现,同样量的葡萄糖如果我们把它喝下去,相比于直接注射到血液里边会刺激胰岛细胞产生更多的胰岛素,大概是喝下去产生胰岛素是注射诱发的胰岛素的两倍左右。

那为什么喝下去产生的胰岛素比注射产生的要多呢?

经过研究,原来是因为肠道里边有一种细胞叫 L 细胞,它在接受到碳水化合物的刺激以后会释放一个肠道里边的肽类的激素,叫胰高血糖素样肽,英文名字叫 GLP-1。

在碳水化合物刺激下 L 细胞产生了 GLP-1以后,GLP-1会去刺激 β 细胞分泌更多的胰岛素。

这就意味着如果要想让胰岛细胞充分地发挥分泌胰岛素的功能的话,首先肠道里边 L 细胞要能够产生足够多的 GLP-1,如果肠道里边的 L 细胞不能产生足够多的 GLP-1的话,胰岛细胞分泌胰岛素的能力就受到限制。

因此,2型糖尿病人随着时间的推移,胰岛细胞分泌功能下降,可能并不是因为胰岛 β 细胞功能永久性地丧失,而是因为肠道里边的 GLP-1分泌减少限制了它的功能的发挥。

那么很有意思的是现在有很多药物是通过升高或者保持 GLP-1来发挥作用的。

那也有一些研究已经表明,肠道菌群产生的乙酸和丁酸可以直接刺激肠道里边的 L 细胞分泌更多的 GLP-1。

那我们就测定了一下在高量的多样化的膳食纤维扶持下大树细菌长起来。确确实实肠道里边的乙酸和丁酸,特别是丁酸增加了特别多,而再测定 GLP-1这个激素,发现也增加。当然测定最后胰岛素也是增加的。

因此用过量化的,多样化的膳食纤维扶持大树细菌产生乙酸和丁酸,最后可能是通过升高 GLP-1刺激更多的胰岛素分泌来帮助病人恢复一定程度的血糖调控,这可能是一个机制。

那么另外一个可能就和肠道菌群本身的生态学的变化有关系,因为这些大树细菌长成优势菌以后产生了很多的乙酸和丁酸,第一会把 pH 值下降,我们刚才已经说了,那么对 pH 值敏感的细菌数量会下降。第二,丁酸本身其实对很多细菌是有抑制作用的,所以呢,遇到丁酸浓度升高的话,很多细菌开始掉头向下。

另外,当这些大树细菌变成优势菌以后它们会占据肠道里边的很多生态位点,会把很多病菌排挤走,所有这些效应加在一起,我们就看到有47个菌掉头向下。

那么看一下这47个菌,我们已经发现里边有能够产生吲哚的细菌,它是下降了,也有产生硫化氢的细菌,它也下降了。

吲哚是怎么来的呢,就是有一些细菌可以把我们吃进去的蛋白里边的色氨酸,经过发酵利用以后产生能量来生长,同时释放出吲哚,而吲哚是具有一种特殊的死臭味,也就是说,大便之所以有死臭味,其实就是因为吲哚本身浓度比较高。

还有一种叫硫化氢。硫化氢是怎么来的呢,是一种叫做硫酸盐还原菌的细菌,它可以把我们吃了脂肪以后分泌增加的含硫的就是硫磺酸结合型胆酸,因为里边有硫元素,它会利用这种胆汁酸来生长,然后最后把这个硫化氢释放出来。

硫化氢大家可能都知道鸡蛋臭了以后那个臭味就是硫化氢的味道。

所以吲哚也好,硫化氢也好,它的浓度升高会让大便变得很臭,但是臭并不是唯一主要的问题,主要是这两种代谢物可以抑制L细胞产生 GLP-1。

那么我们看到大树细菌升起来以后,这47个细菌里边的吲哚产生菌和硫化氢产生菌掉头向下,测定一下大便里边的吲哚和硫化氢的量也确实下降。

那病人自己也反映通过吃高膳食纤维的饮食,大便没有以前那么臭了,而直接的分子水平的效应——吲哚和硫化氢对 L 细胞分泌 GLP-1的抑制作用就被去除了。

大家可以想象,会有更多的 GLP-1产生出来会刺激 β 细胞产生更多的胰岛素。

那么另外就是说在这47个掉头向下的细菌里边,还有一些是条件致病菌。比如说能够产生 LPS 内毒素的细菌,它们数量下降以后我们也测定了血液里面的内毒素浓度下降,然后炎症水平降低,炎症水平降低就意味着胰岛素的受体的敏感性会提高。

大家看一下,就是说这15个大树细菌被过量多样化的膳食纤维扶持成优势菌达到最高峰。一个月然后一直维持,只要你的饮食结构不改变,那么这些细菌的量呢,是不会下降的。

在这些细菌产生的大量的乙酸和丁酸的作用下,肠道里边会出现 L 细胞分泌 GLP-1然后刺激胰岛素增加,而额硫化氢和吲哚的产生菌掉头向下,吲哚和硫化氢在肠道里减少。

解除对 L 细胞分泌 GLP-1的抑制作用会增加 GLP-1再增加胰岛素,压制了能够引起炎症的细菌以后炎症减轻,胰岛素受体的敏感性会恢复。

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所以我们现在就可以说,肠道菌群里边的这些被膳食纤维扶持起来的大树细菌,恐怕在分子水平就是通过这样一个级联反应,这样一个信号传导过程,最后达到了增加胰岛素分泌和增加胰岛素受体敏感性的目的,也就自然会让空腹血糖水平下降,最终会让糖化血红蛋白下降。

所以你们每天吃的饭,记住每一口饭都决定了哪些细菌能够在你的肠道里能够变成优势菌,你是要养那些吲哚、硫化氢的产生菌,你还是要养乙酸、丁酸产生菌。

那么我们的研究,还有一个非常有意思的发现就是这15株所谓的大树细菌构成了生态功能群,它并不是这15株菌在所有人的肠道里都有,实际上呢是很多人都只有其中的一部分菌。

而且我们把这15个菌它的丰度和多样性合在一起建立了一个统计学的指数,发现这15株菌它的丰度提高得越高,它的多样性越高,那么病人的糖化血红蛋白经过几个月之后降低得就越低。

那就意味着什么呢,每个人的肚子里大树细菌的种类是不一样的,而每一个细菌的话,它对膳食纤维的利用能力也是不一样的,是千差万别的。

所以,我们要考虑针对大树细菌用膳食纤维组合进行个性化调整的,所谓的个性化营养的一个新的研究方向。

就是说如果你要问我,我作为一个糖尿病人我应该怎么吃,那最理想的状态,现在看来是什么?第一,先测序,看你的肠道菌群里边大树细菌还有没有、是哪些,然后再看它们需要什么样的营养,什么样的膳食纤维组合它们能够利用和发酵。

然后,配一个能够把你肠道里边的大树细菌扶持起来的膳食纤维组合然后再长期坚持,在长期坚持的过程中要不断地测序,保证你的大树细菌一直维持在最佳的水平。在这种情况下看最终的血糖调控能够恢复到什么程度。

我们现在的实验室每个人都是吃一样的,而且实验也都只做三个月,那最后的结果一定是同一套干预方案让所有的人用,用同样的时间,到实验终点的时候,每个人获得的受益是不一样的。

反过来,如果我们能够针对每个人的肠道里边的大树细菌设计所需要的膳食纤维的组合,长期进行坚持,时间长短不要一样的话,可能每个人的受益最后都会一样。

另外,值得一提的是,恐怕有一些病人因为病程比较长吃了很多的抗生素或者其他的药物等等原因,他的肠道菌群的结构已经支离破碎。特别是这些大树细菌,甚至是全军覆没。

这个时候仅仅提供膳食纤维组合是没有办法让肠道的森林恢复的,那怎么办呢?

我们应该找一个健康人做供体看看他的大树细菌,是不是能够和这个病人最佳地配合,如果能的话做菌群移植,然后再用这样一个新的大树细菌的功能群所需要的膳食纤维组合,去把它扶持到最高维持最长的时间。

所以这些都体现了个性化营养的干预的思路和原则,但是,靶点不是人的基因组,而是肠道微生物组或者肠道菌群。更确切的说,是肠道菌群里的大树细菌。

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我们这个工作确确实实是花了6年的时间,从开始设计到完成、到测数据、到分析、到写文章、到投稿、到最后发表,整整六年的时间。

它其实是我们实验室,在过去20多年一直在肠道菌群领域里面孜孜不倦地探求,最后一个最集中的体现。

但是,我们的研究其实也刚刚开了一个头,还有大量的问题要去研究,而且一个实验室的力量毕竟是有限的,希望有更多的医学界的同行、食品界的同行、营养界的同行、统计界的同行,甚至公共卫生、卫生政策等等所有的这些相关领域的同行能够进入这个领域。

大家一起努力,真正地为现在这么多的糖尿病人提供能够解决问题的方案,让他们真正地能够受益。这个应该说是利国利民,有利于全人类健康的事情,所以希望我们大家能够一起努力。

好,谢谢热心肠先生,谢谢大家。

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(全文结束)





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